ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤の創製を志向した構造展開研究と作用機序の解明

旨在创建线粒体呼吸链抑制剂的结构开发研究和作用机制的阐明

• 批准号: 22KJ1917
• 负责人: 辻 諄人
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1917/
• 关键词: ミトコンドリア呼吸鎖; 複合体-I阻害剤; 酵素阻害機序; 構造活性相関研究; 金(I)触媒反応

ミトコンドリアは生体エネルギー（ATP）の主たる産生の場である。ミトコンドリアの呼吸鎖酵素（複合体-I～V）は医農薬類の魅力的な創薬標的であり、多くの阻害剤が開発されている。本研究では、呼吸鎖複合体-Iの新規阻害剤の探索および既知阻害剤の合成法の開発を行うことによって、複合体-Iの基礎研究の進展や新規薬剤の創出に貢献することを目的として、以下の2項目に関する研究を実施した。【1. ビススルホンアミド構造を持つ新規複合体-I阻害剤の同定】低分子化合物ライブラリーのスクリーニングの結果、複合体-Iを標的とするユニークな対称ビススルホンアミド阻害剤[KPYC01112 (1)]をヒット化合物として同定した。構造活性相関研究により、1より約60倍強力な阻害活性を持つ新規スルホンアミド誘導体2および3を見出した。また、誘導体3をテンプレートとする光反応性プローブ（4）を使用した光親和性標識実験を行った結果、4は複合体-Iを構成する45個のサブユニットのうち、キノン結合ポケットを構成する49-kDa、PSST、ND1の3つのサブユニットに結合することを明らかにした。【2. 金触媒を用いた連続環化反応を基盤とした海洋産天然物caulerpin骨格構築法の開発】八員環構造を持つ海洋産ビスインドールアルカロイドcaulerpinは、呼吸鎖酵素に作用して低酸素誘導因子（HIFs）の産生を抑制することが報告されている。本項目では、caulerpinの多様性志向型合成法の確立を目指し、金触媒による連続環化反応を鍵とする新規caulerpin骨格構築法の開発を行った。基質の置換基および反応条件を種々検討した結果、金触媒の配位子としてMe4(t-Bu)XPhosを用いることで、インドール4位の反応による副生成物の生成を抑制し、目的の骨格を持つ八員環化合物を選択的に76%の収率で得ることに成功した。

The main reason for this is that there is no such thing as an ATP. The respiratory lock enzymes (complex-I ~V) of the three kinds of drugs are the attractive creative targets, and many harmful agents are developed in the middle. This study aims at exploring new inhibitors of respiratory lock complex-I and developing synthetic methods of known inhibitors. The study aims at contributing to the progress of basic research on complex-I and the creation of new inhibitors. The following two projects are carried out.【1. The new rules for maintaining the structure of Bismarck and the equivalent determination of complex-I damage inhibitors] The results of the silicon-based calculation of the low-molecular compound raibrari and the equivalent bismarck and damage inhibitor [KPYC01112 (1)] for complex-I are based on the same compound. The structure activity correlation research shows that the new structure activity is about 60 times stronger than that of the new structure activity. The results of the photoaffinity labeling of the inducer 3 and the inducer 4 were as follows: the inducer 3 and the inducer 4 were composed of 45 molecules, and the inducer 4 was composed of 49-kDa, PSST, ND1 and 3 molecules.【2. The development of a new method for the construction of a caulerpin skeleton using gold catalyst as a catalyst for the protection of marine environment is reported in this paper. This project aims to establish a new method for the synthesis of multiple caulerpins, and to develop a new caulerpin framework method for the synthesis of gold catalysts. As a result, the formation of by-products was inhibited by the use of gold catalyst ligand Me4 (t-Bu)XPhos, and the recovery rate of the selected eight-membered ring compound was 76%.

项目成果

ビススルホンアミド構造を持つミトコンドリアNADH-キノン酸化還元酵素（複合体-I）新規阻害剤の同定

具有双磺酰胺结构的新型线粒体 NADH-醌氧化还原酶（复合物-I）抑制剂的鉴定

• 发表时间: 2023
• 作者: 辻諄人;桝谷貴洋;有地法人;井貫晋輔;村井正俊;三芳秀人;大野浩章
• 通讯作者: 大野浩章

Discovery of Bis-sulfonamides as Novel Inhibitors of Mitochondrial NADH-Quinone Oxidoreductase (Complex I)

发现双磺酰胺作为线粒体 NADH-醌氧化还原酶（复合物 I）的新型抑制剂

• DOI: 10.1021/acsmedchemlett.2c00504
• 发表时间: 2023
• 期刊: ACS Medicinal Chemistry Letters
• 影响因子: 4.2
• 作者: Tsuji Atsuhito;Masuya Takahiro;Arichi Norihito;Inuki Shinsuke;Murai Masatoshi;Miyoshi Hideto;Ohno Hiroaki
• 通讯作者: Ohno Hiroaki