Propagation of a-synuclein in Parkinson's disease progress

α-突触核蛋白在帕金森病进展中的传播

• 批准号: 22KJ2095
• 负责人: 洪 斌
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2095/
• 关键词: alpha-synuclein; pre-formed fibril; parkinson’s disease; senescence; autophagy; 老化; グリア; a-synuclein; パーキンソン病

本研究では老化グリアにおける異常蛋白質クリアランス能の低下に着目し、加齢と共にパーキンソン病を発症し易くなるメカニズムを検討し、新規治療のための基盤を構築する。この目的を達成するために，in vivoとin vitroでの実験を設ける。in vivoでは高齢マウスはパーキンソン病に関わる異常蛋白質を クリアする能力が低下していた事を明らかにした上、加齢と共に脳内に増えていく老化したグリアがin vitroで再現され、老化したグリアにお ける異常蛋白質クリアする能力に関わるautophagy能が低下している事が分かった。そして細胞における異常蛋白質をクリアランスするための経路は主にオートファジー経路とプロテアソーム経路があるため、本研究で用いている培養細胞モデルにおいてオートファジー経路とプロテアソーム経路の阻害剤をそれぞれに添加する事で、グリア細胞における異常蛋白質のクリアランス経路はどれが主に担っている事を検討した。その経路に特徴的な分子の動態を検討する事で、老化グリア細胞において異常蛋白質をクリアランスする経路が支障しているか否か確認を行った。その結果：1.In vitroグリア細胞において主にα-synuclein fibrilのクリアランスを担っている経路がオートファジーである。2.In vitro 老化グリア細胞においてオートファジー経路が支障している。3.In vitro 老化グリア細胞においてオートファージックフラックスが低下している。

这项研究的重点是衰老神经胶质的异常蛋白质清除能力的下降，并检查了使帕金森氏病随着年龄而发展的机制，并为新疗法奠定了基础。为了实现这一目标，实施了体内和体外实验。在体内，据透露，老年小鼠清除与帕金森氏病有关的异常蛋白质的能力降低，并且随着年龄的增长，衰老的神经胶质在体外得到了再现，而自噬能力与胶质中清除异常蛋白质的能力相关。此外，由于在本研究中使用的培养细胞模型中，清除细胞中清除异常蛋白质的主要途径包括自噬和蛋白酶体途径，因此将自噬和蛋白酶体途径的抑制剂添加到每个途径中，我们研究了胶质细胞中异常蛋白质的哪些途径主要负责。通过检查该途径的分子动力学特征，我们证实了清除衰老神经胶质细胞中异常蛋白的途径是否受损。结果：1。自噬是负责在胶质细胞中清除α-突触核蛋白原纤维的途径。 2。在体外，自噬途径在衰老的神经胶质细胞中受损。 3。在衰老神经胶质细胞中减少体外自噬通量。