気道炎症を抑制する内因性脂質の同定とその作用機序の解明

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重症喘息患者において、脂肪酸代謝酵素12/15-LO活性の低下が報告されている。実際に、12/15-LO欠損マウスにおいて気道炎症の増悪化が認められているが、 その炎症抑制機構の全体像は明らかではない。本研究では、12/15-LOに代謝される抗炎症性メディエーターの同定及びメカニズムの解明を目指す。具体的には、生体内の微量な脂肪酸を網羅的に計測できる高感度質量分析装置を用いて12/15-LO欠損に伴い減少する脂質メディエーターを特定し、これが抗炎症効果をもたらすか否かを明らかにする。さらに、上記抗炎症性メディエーターの受容体を、シグナルに応じて発光するレポーター細胞株を用いて戦略的に探索し、標的細胞の候補を絞り込む。また、レポーター細胞システムとnon-targetedメタボロミクスを組み合わせた免疫細胞活性化因子の探索というアプローチからも炎症制御の鍵を探る。本年度は、12/15-LO代謝脂肪酸の気道炎症への寄与を評価するため、喘息モデルマウスにこれらの化合物を投与したところ気道炎症が抑制された。このことから、12/15-LOの代謝異常による抗炎症性脂肪酸の低下が喘息病態に寄与していることが示唆された。また、別のアプローチから喘息の病態の形成に寄与する自然免疫型T細胞の活性化因子の探索を行い、内因性脂質化合物を同定した。これらの結果から、脂質代謝異常と、免疫細胞による代謝物認識が喘息病態に関わることがわかってきた。本成果は、国内外の学会で発表を行い、現在論文投稿中である。