RNA編集酵素が制御する「環状RNA」に着目したがん細胞の薬剤耐性獲得機構の解明

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2022年度は「RNA編集酵素-環状RNA-miRNA-薬物排泄トランスポーター」という制御機構に関して、「腎細胞での生理的意義の解明」という観点で研究を実施した。培養ヒト腎細胞でRNA編集酵素ADAR (Adenosine Deaminase Acting on RNA) の発現を抑制すると、薬物排泄トランスポーターMRP4の発現が上昇することが見出されていた。この原因について検討を実施したところ、ABCC4 mRNAの3’非翻訳領域に作用するmiRNAとしてmiR-381-3pを同定して、ADAR1がmiR-381-3pの発現・機能を上昇させていることを明らかにした。さらに、それにはADAR1による環状RNA circHIPK3の産生抑制が関与していることが明らかになった。本研究成果は、RNA編集酵素により制御される環状RNAが、トランスポーターの発現に影響を与えることで薬物や生理活性物質の輸送などの生理機能に関与していることを示すものである。さらに、これらの知見を発展させる形で「がん細胞の抗がん剤耐性獲得機構の解明」という観点で研究を実施した。培養乳がん細胞でRNA編集が抗がん剤耐性獲得に関与していることが示唆され、その原因が薬物排泄トランスポーターの発現上昇による、抗がん剤の細胞外排泄の亢進であることを明らかにした。さらに、そのトランスポーター発現上昇がmiRNAによる転写後制御によって引き起こされること、およびその責任miRNAを発見した。現在、RNA編集とmiRNAを結ぶ因子として、「環状RNA」に着目して検討を行っている。がん細胞の抗がん剤耐性獲得はがんの薬物治療において問題となり、盛んに研究が行われているが、近年発見された環状RNAに着目した検討は限られている。本研究は新たな観点から抗がん剤耐性獲得機構の解明を目指すものであり、新規機構の発見が期待できる。