環状ジ置換アミノ酸を鍵とするE選択的ペプチドステープリングの実現と応用

以环状二取代氨基酸为关键的E选择性肽装订的实现及应用

基本信息

批准号：
22KJ2501
负责人：
真倉唯
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2501/
关键词：
ジ置換アミノ酸ステープルペプチド閉環メタセシス反応

项目摘要

閉環メタセシス反応によるペプチド側鎖架橋の多くは、立体選択性が低くE体とZ体の混合物を与える。それに対し、側鎖自由度を制限したキラルな五員環状ジ置換アミノ酸を架橋の土台とした場合、アミノ酸が4残基離れた位置での架橋においてE選択的な側鎖架橋反応が進行する。本年度は、環状構造を用いたアプローチがアミノ酸4残基間での架橋以外にも、3残基間での架橋にも適用出来ると考え、立体選択的架橋法の一般化を目指した。アミノ酸が3残基離れた位置（i, i+3位）に架橋形成部位を持った五員環状ジ置換アミノ酸を導入し、閉環メタセシス反応による側鎖架橋を行ったが、架橋反応はほとんど進行しなかった。架橋部位がキラルな五員環状ジ置換アミノ酸である場合は、側鎖の自由度を制限することができるが、立体制御能の高さから架橋できるペプチドに制限があることが分かった。そこで、不斉中心がない四員環状ジ置換アミノ酸を合成し、これらをアミノ酸3残基間（i, i+3位）および4残基間（i, i+4位）での架橋反応の土台として利用することにした。架橋部位を有する四員環状ジ置換アミノ酸は、五員環状ジ置換アミノ酸よりも少ない反応工程数で合成することが出来た。これらを用いて、アミノ酸3残基間での架橋反応を行った結果、高い変換率（91％）かつ高いE選択性（E/Z = 20:1）で架橋が進行した。また、四員環状ジ置換アミノ酸による架橋法は、アミノ酸4残基間での架橋反応の場合も、高い変換率（99％）および高いE選択性（E/Z = 21:1）で架橋形成が見られた。五員環ジ置換アミノ酸と比較して立体的制約が緩和されたことで、アミノ酸4残基間だけではなく、3残基間での架橋も可能であったと考える。

通过环闭元反应反应的许多肽侧链桥具有低的立体选择性，并提供了E和Z形式的混合物。另一方面，当手性五元的环状循环取代的氨基酸具有极高的侧链自由度，用作桥梁的基础时，当将氨基酸在位置四个残基上交联时，就会发生电子选择侧链交联反应。今年，我们旨在推广立体选择性交联方法，因为我们认为使用圆形结构的方法可以应用于四个氨基酸残基以及三个残基之间的交联。在位置三个残基（位置I，i+3）的位置引入了一个具有交联地层位点的交联位点的五元环状氨基酸氨基酸，以通过悬挂环的元件闭合反应进行侧链交联，但交联反应很难进行。当交联位点是手性的五元环状氨基酸氨基酸时，侧链的自由度可能会受到限制，但是已经发现，由于其高刻度调节能力，肽对肽有一个限制。因此，合成了无非对称中心的四元环状脱取代的氨基酸，这些氨基酸被合成，这些氨基酸被用作三个氨基酸残基（I，I+3个位置）与四个氨基酸残基之间的交联反应的基础（I，I+3个位置（I，I，I+4个位置）。具有桥接位点的四元循环解散的氨基酸可以与五元的循环解散氨基酸合成。使用这些，进行了三个氨基酸残基之间的交联反应，并以高转化率（91％）和高E选择性（E/Z = 20：1）进行交联。此外，在四个氨基酸残基之间的交联反应的情况下，使用4元环的氨基酸进行交联方法，具有高转化率（99％）和高E选择性（E/Z = 21：1）的交联。与五种元素的氨基酸相比，空间约束是放松的，并且在三个残基之间进行了交联，不仅在四个氨基酸残基之间进行交联。