環状ジ置換アミノ酸を鍵とするE選択的ペプチドステープリングの実現と応用

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閉環メタセシス反応によるペプチド側鎖架橋の多くは、立体選択性が低くE体とZ体の混合物を与える。それに対し、側鎖自由度を制限したキラルな五員環状ジ置換アミノ酸を架橋の土台とした場合、アミノ酸が4残基離れた位置での架橋においてE選択的な側鎖架橋反応が進行する。本年度は、環状構造を用いたアプローチがアミノ酸4残基間での架橋以外にも、3残基間での架橋にも適用出来ると考え、立体選択的架橋法の一般化を目指した。アミノ酸が3残基離れた位置（i, i+3位）に架橋形成部位を持った五員環状ジ置換アミノ酸を導入し、閉環メタセシス反応による側鎖架橋を行ったが、架橋反応はほとんど進行しなかった。架橋部位がキラルな五員環状ジ置換アミノ酸である場合は、側鎖の自由度を制限することができるが、立体制御能の高さから架橋できるペプチドに制限があることが分かった。そこで、不斉中心がない四員環状ジ置換アミノ酸を合成し、これらをアミノ酸3残基間（i, i+3位） および4残基間（i, i+4位）での架橋反応の土台として利用することにした。架橋部位を有する四員環状ジ置換アミノ酸は、五員環状ジ置換アミノ酸よりも少ない反応工程数で合成することが出来た。これらを用いて、アミノ酸3残基間での架橋反応を行った結果、高い変換率（91％）かつ高いE選択性（E/Z = 20:1）で架橋が進行した。また、四員環状ジ置換アミノ酸による架橋法は、アミノ酸4残基間での架橋反応の場合も、高い変換率（99％）および高いE選択性（E/Z = 21:1）で架橋形成が見られた。五員環ジ置換アミノ酸と比較して立体的制約が緩和されたことで、アミノ酸4残基間だけではなく、3残基間での架橋も可能であったと考える。