腸内細菌により活性化された腸管γδT細胞が自己免疫性脳脊髄炎を惹起する機構の解明

阐明肠道细菌激活肠道γδT细胞诱发自身免疫性脑脊髓炎的机制

• 批准号: 22KJ2727
• 负责人: 込山 星河
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2727/
• 关键词: γδT細胞; 腸内細菌; 多発性硬化症; 腸~脳連関

γδT 細胞は初期免疫応答に貢献するため、多発性硬化症などの自己免疫疾患においても病態の発症に重要である。ところが、γδT 細胞が生体内のどこで活性化され、病変部へと供給されているかは不明であるため、本研究ではその解明を試みる。申請者は、γδT 細胞が腸管に豊富に存在すること、多発性硬化症モデルは腸内細菌叢の影響を深く受けることから着想を得て、腸管で腸内細菌による活性化を受けたγδT 細胞が病態を増悪するという仮説を立てた。今年度の達成目標は、「腸管γδT 細胞の活性化を担う腸内細菌を絞り込む」ことであった。まず、腸管γδT 細胞の活性化を担う腸内細菌の同定を行った。異なる抗菌活性を持つ抗菌剤をマウスに経口投与することで腸内細菌叢が異なるマウス群を作出した。このマウスの腸管γδT17細胞数に対するフローサイトメトリー解析し、さらに腸内細菌叢をメタゲノム解析することで、責任腸内細菌の絞り込みを試みた。その結果、特定の腸内細菌属を候補として得た。本細菌を無菌マウスに定着させると腸管γδT17細胞数の増加傾向が認められたため、本細菌が責任細菌の有力な候補として得られた。次に、腸内細菌による腸管γδT 細胞の活性化機構の一端を明らかにした。γδT 細胞はT細胞受容体（TCR）により抗原を認識することで活性化する。そこで、TCRシグナルのレポーターマウスに対し、抗菌剤を経口投与した条件下でTCRシグナルを解析した。その結果、抗菌剤の投与により腸内細菌を除去すると、腸管γδT 細胞のTCRシグナルが減弱した。したがって、腸管γδT 細胞は腸内細菌由来の抗原を恒常的に認識することで活性化していると考えられる。

Gamma delta T cells play an important role in the development of early immune response, multiple sclerosis, and autoimmune diseases. In vivo, γδT cells are activated and supplied in the disease area. This study attempts to elucidate the mechanism of γ δT cells. The applicant believes that γδT cells are abundant in the intestinal tract, and that multiple sclerosis patients are deeply affected by the intestinal bacterial flora. The applicant believes that the activation of intestinal bacteria in the intestinal tract will increase the pathology of γδT cells. This year's goal is to achieve "activation of intestinal gamma delta T cells to support intestinal bacteria." The activation of γδT cells in the intestine plays an important role in the homeostasis of intestinal bacteria. Different antibacterial activities can be found in different intestinal bacterial communities. The number of cells in the intestine is related to the analysis of intestinal bacteria. Results, specific intestinal bacteria genus candidates. The number of T17 cells in the intestine tends to increase when the bacteria are sterile, and the bacteria are responsible for the increase in the number of T17 cells. One end of the activation mechanism of intestinal gamma delta T cells is clearly identified. Gamma delta T cells are activated by T cell receptors (TCR). In addition, the analysis of TCRs under the condition of anti-microbial agents is carried out. As a result, the administration of antibacterial agents and the elimination of intestinal bacteria, intestinal gamma delta T cell TCR decreased. The activation of γδT cells in the gut is related to the constant recognition of antigens derived from intestinal bacteria.

项目成果

γδT17 cells in Peyer’s patches acquire the encephalitogenic phenotype through the activation by commensals and exacerbate EAE

派尔氏斑中的 γδT17 细胞通过共生体的激活获得致脑炎表型并加剧 EAE

• 发表时间: 2022
• 作者: Kowaguchi Akie;Endo Katsuhiro;Brumby Paul E.;Nomura Kentaro;Yasuoka Kenji;小和口昌愛，遠藤克浩，Paul Brumby，泰岡顕治;Seigia Komiyama
• 通讯作者: Seigia Komiyama

γδT17 cells in Peyer’s patches acquire the encephalitogenic phenotype through the activation by commensals.

派尔氏斑中的 γδT17 细胞通过共生体的激活获得致脑炎表型。

• 发表时间: 2022
• 作者: S. Komiyama;D. Takahashi;T. Kaisho;H. Watarai;K. Hase.
• 通讯作者: K. Hase.