腸内細菌により活性化された腸管γδT細胞が自己免疫性脳脊髄炎を惹起する機構の解明

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γδT 細胞は初期免疫応答に貢献するため、多発性硬化症などの自己免疫疾患においても病態の発症に重要である。ところが、γδT 細胞が生体内のどこで活性化され、病変部へと供給されているかは不明であるため、本研究ではその解明を試みる。申請者は、γδT 細胞が腸管に豊富に存在すること、多発性硬化症モデルは腸内細菌叢の影響を深く受けることから着想を得て、腸管で腸内細菌による活性化を受けたγδT 細胞が病態を増悪するという仮説を立てた。今年度の達成目標は、「腸管γδT 細胞の活性化を担う腸内細菌を絞り込む」ことであった。まず、腸管γδT 細胞の活性化を担う腸内細菌の同定を行った。異なる抗菌活性を持つ抗菌剤をマウスに経口投与することで腸内細菌叢が異なるマウス群を作出した。このマウスの腸管γδT17細胞数に対するフローサイトメトリー解析し、さらに腸内細菌叢をメタゲノム解析することで、責任腸内細菌の絞り込みを試みた。その結果、特定の腸内細菌属を候補として得た。本細菌を無菌マウスに定着させると腸管γδT17細胞数の増加傾向が認められたため、本細菌が責任細菌の有力な候補として得られた。次に、腸内細菌による腸管γδT 細胞の活性化機構の一端を明らかにした。γδT 細胞はT細胞受容体（TCR）により抗原を認識することで活性化する。そこで、TCRシグナルのレポーターマウスに対し、抗菌剤を経口投与した条件下でTCRシグナルを解析した。その結果、抗菌剤の投与により腸内細菌を除去すると、腸管γδT 細胞のTCRシグナルが減弱した。したがって、腸管γδT 細胞は腸内細菌由来の抗原を恒常的に認識することで活性化していると考えられる。