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ヒストンメチル化酵素G9aを分子標的とした疾患治療法の開発

针对组蛋白甲基转移酶 G9a 的疾病疗法的开发

基本信息

批准号：
22KJ2790
负责人：
高瀬翔平
金额：
$ 2.33万
依托单位：
Tokyo University of Pharmacy and Life Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本申請課題を行うため、令和4年度は大別して以下の2点について取り組んだ。1. 鎌状赤血球症に対する治療薬開発。本研究では独自に開発したG9a阻害剤RK-701を利用して、胎児型グロビン遺伝子の発現調節機構の解明を目指している。ヒト赤芽球細胞株HUDEP-2において、RK-701が発現変動させる遺伝子を網羅的に同定するため、RNA-seq解析を行った。その結果、RK-701は胎児型グロビン遺伝子HBG1およびHBG2の発現上昇に加え、HBG1遺伝子下流に位置するノンコーディングRNAのBGLT3の発現も増加させた。また、BGLT3発現抑制したHUDEP-2細胞では、RK-701によるHBG1/2の発現上昇は抑制された。この結果から、RK-701によるHBG1/2の発現上昇はBGLT3の発現を介していることが示唆された。次に、G9aの役割を評価するため、H3K9me2抗体によるChIP-seq解析を行った。その結果、RK-701によるG9a阻害によってHBG1/2だけでなくBGLT3の遺伝子座におけるH3K9me2量が減少していた。以上のことから、G9a阻害がH3K9me2レベルを低下させ、HBG1/2およびBGLT3の発現が亢進したことが示唆される。2. G9a阻害に対して感受性を示す腫瘍における原因遺伝子の同定。本研究では、G9aに対する選択的阻害剤RK-701および約100倍低活性の鏡像異性体を用いてヒト急性リンパ芽球性白血病細胞株MOLT-4細胞がG9a阻害に対して感受性を示すことを明らかにした。G9a阻害に感受性を示す要因を特定するため、RNA-seq解析を行った。その結果、RK-701によるG9a阻害はMOLT-4細胞において解糖系遺伝子の発現を低下させることが明らかとなった。

This application project will be reviewed, ordered and selected for the following two o'clock in the following 2: 00 hours. 1. The clinical treatment of agranulocytosis has been started. In this study, G9a was used alone to prevent the use of RK-701 and the use of placenta and placenta to show that the health care institutions were aware of the target disease. HUDEP-2 spores of red sprouts were detected, and RK-701 were used to detect the identity of the subscriber subnetwork and the RNA-seq analysis line. According to the results of the test, there is a significant increase in the number of children in the lower stream of the RK-701 placenta, the location of the lower stream of the HBG1, and the location of the lower stream of the HBG1 type. the results show that there is an increase in the number of children in the lower stream of the HBG1 placenta. The results show that there is an increase in the number of children in the lower stream of HBG1. HUDEP-2 cells were suppressed by BGLT3, and HBG1/2 cells were suppressed by RK-701. The results show that the RK-701 response HBG1/2 is now in progress. BGLT3 is now showing you that you are instigating an error. G9a, G9a and G9a. The results showed that RK-701 G9a blocked HBG1/2, BGLT3, BGLT3, and the amount of H3K9me2 was significantly lower. The above symptoms, G9a, H3K9me2, BGLT3, and G9a hinder the development of hyperactivity and instigation of symptoms. 2. G9a hinders the susceptibility of children and indicates that the cause of infection is the same. In this study, one hundred times lower activity of RK-701 cells selected by G9a and G9a cells showed that the susceptibility of MOLT-4 cells to G9a cells was not sensitive to gonadotropin. G9a hinders the sensitivity because of the specific sensitivity and RNA-seq analysis. The results showed that RK-701 G9a blocked the MOLT-4 cells and the sugar system was reduced.