プロスタグランジンD⊆脱水誘導体からなる抗腫瘍剤の開発

前列腺素D⊆脱水衍生物抗肿瘤剂的开发

• 批准号: 60010104
• 负责人: 福島 雅典
• 金额: $ 4.8万
• 依托单位: Aichi Cancer Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1985
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1985 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-60010104/
• 关键词: プロスタグランジン; プナグランジン; 抗腫瘍剤; PG【J_2】; ドラッグデザイン

本研究の目的はプロスタグランジン(PG)骨格をもとに全く新しい抗腫瘍性化合物を開発することにある。これまでの研究で抗腫瘍性PGと呼ぶべき新しいPGグループの存在を明らかにしたが、これらの化合物の薬理動態・作用機構を解明し、さらにドラッグデザインを重ねて臨床応用可能な分子種の創製を目指している。今年度の研究で抗腫瘍性PGの薬理動態・作用機構の中核が明らかとなり、P388マウス白血病実験系を用いたスクリーニングによって今後の開発のリーディング化合物が選択された。1.抗腫瘍性PGの薬理動態と作用機構:59年度の研究により【Δ^(12)】-PG【J_2】は既知のPG【D_2】レセプター等とは全く異なる機構で作用し、CAMPの介達もないことを示した。今年度、化学的に合成した〔【^3H】〕【Δ^(12)】-PG【J_2】を用いて【Δ^(12)】-PG【J_2】の細胞への作用機構について検討した。その結果、【Δ^(12)】-PG【J_2】は時間-濃度依存性に細胞内に能動的に取り込まれ一部は核に移行すること、同時にチミジン、ロイシン、グルコース等前駆体の細胞内への輸送が著しく阻害されることが明らかとなった。この研究によって抗腫瘍性PGの薬理動態が明らかとなり今後の分子設計に不可欠の情報が得られたばかりでなくその作用機構、特に初期反応が解明された。PGが細胞に取り込まれて作用するという事実は過去のPGの概念をこえる発見である。2.プナグランジン誘導体の抗腫瘍活性-P388マウス白血病実験系によるin vivo抗腫瘍活性の評価:In vitroの活性がビンクリスチンやアドリアマイシンに匹適しているプナグランジン誘導体のうち大量合成可能なものについて各種検討した結果、12-OH-【Δ^(5,7)】-PGA誘導体が5-10mg/kg/d・5日間連続投与で40%の延命率を示し、リーディング化合物として有望であることがわかった。以上薬理動態・作用機構の中核の解明、リーディング化合物の選定によって抗腫瘍性PG研究の初期段階が終わり本プロジェクトは新らたな発展段階を迎えた。

The aim of this study is to develop novel anti-tumor compounds based on the proteasome (PG) framework. These studies provide insight into the existence of anti-tumor PG and its novel mechanisms of action, as well as insights into the molecular species that may be clinically useful. This year's study focused on the molecular dynamics and mechanism of action of anti-tumor PG in leukemia. 1. The mechanism and mechanism of anti-tumor PG: the study in 1959 showed that PG had different mechanism from PG and CAMP. This year, chemical synthesis [Δ ^(12)]-PG [J_2] is used in [Δ ^(12)]-PG [J_2] and the mechanism of cellular action is discussed. As a result,[Δ^(12)]-PG [J_2] showed a time-concentration dependence on the intracellular transport of precursors such as nuclear migration, simultaneous migration, and nuclear transport. The molecular dynamics of anti-tumor PG in this study are clear, and the information needed for future molecular design is clear, especially in the initial stage. PG is a cell phone, and it's a cell phone. It's a cell phone. 2. Evaluation of anti-tumor activity of the inducer-P388 in vivo in leukemia cell line:In vitro activity of the inducer was found to be suitable for mass synthesis. Results of various tests showed that 12-OH-[Δ^(5,7)]-PGA inducer was 5-10mg/kg/d·5 mg/d and 40% of the compound was expected to be synthesized. The molecular dynamics and mechanism of action of the above compounds were studied in the initial stage of anti-tumor PG research, and the new development stage was welcomed.

项目成果

Biochem.Biophys.Res.Commun.127-3. (1985)

Biochem.Biophys.Res.Commun.127-3。

Adv.Prostagr.Thrombox.Leukotri.Res.15. (1985)

Adv.Prostagr.Thrombox.Leukotri.Res.15。