修復機構の制御によるがん細胞の薬剤,放射線感受性の修飾

通过调节修复机制来改变癌细胞的药物和放射敏感性

• 批准号: 60015031
• 负责人: 青山 喬
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Shiga University of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1985
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1985 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-60015031/
• 关键词: 難治性がん; 放射線治療; マイトマイシンC; cAMP; プロテン; カイネース; ヒストン燐酸化; クロマチン構造; ポリ(ADP-リボース)合成

がんの放射線治療や化学療法における難治性がん存在の原因は、低抗性細胞が存在するためで、それは、それら細胞の持つDNAを中心とした損傷の修復能による可能性が強いとされている。われわれは、細胞内CAMPレベルを高めると、放射線による潜在性致死損傷の回復が起ることを見出し、また、同処理が逆にマイトマイシンCの細胞致死作用を数十倍高めることを発見した。そこで、cAMP上昇がヒストン燐酸化を生じ、【G_1】期クロマチン構造をゆるめ、放射線損傷では修復酵素のDNA損傷部位への接近を、マイトマイシンCではDNA間架橋を容易にするためであると言う仮説を持つに至った。そこで、この仮説を実証し、クロマチン構造の制御を通じて放射線や制癌剤に対する感受性増強方法の開発を計画した。まず、【Bt_2】cAMP処理でCHO細胞の細胞内濃度を上昇させ、電気泳動法でヒストン分画を抽出、【^(32)P】の放射能強度でヒストン燐酸化を調べるとその増強が見られた。特にヒストン【H_1】燐酸化が促進され、処理後2時間で燐酸化が開始、4時間で最高値、16時間でコントロール・レベルに戻った。cAMP,プロテン・カイネースの変化を調べると、これらは【Bt_2】cAMP処理直後から上昇、2時間で最高値になり、潜在致死損傷の回復は、X線照射の前4時間、後6時間の処理が必要なので、時間経過から見て、ヒストン燐酸化が主役とする仮説の妥当性が支持されたと考える。ポリ(ADP-リボース)合成の関与については、細胞性粘菌の紫外線により生じたピリミジンダイマーの切出しについて、3-aminobenzamide(3ABA)は影響しないが、DNA鎖再結合を阻害すること、大腸菌のDNA損傷修復も阻害すること、ラット肝のdiethylnitrosamine処理で生ずるgamma-positive fociも3ABAが促進することを見出した。種々のレベルのDNA損傷修復にポリ(ADP-リボース)合成が関与しており、これがクロマチン構造変化とどの様に関与するかを明らかにすることが今後の課題となった。

が ん の や radiation treatment of chemotherapy に お け る refractory が ん exists は の reasons, low resistant cells が す る た め で, そ れ は, そ れ ら cells の hold つ DNA を center と し た can damage の repair に よ る strong possibility が い と さ れ て い る. わ れ わ れ は, intracellular CAMP レ ベ ル を high め る と, radiation に よ る potentially lethal damage の reply が up る こ と を see し, ま た, with 処 が inverse に マ イ ト マ イ シ ン C の cells death を dozens of times higher め る こ と を 発 see し た. そ こ で, cAMP up が ヒ ス ト ン 燐 acidification を じ, G_1 phase 】 ク ロ マ チ ン tectonic を ゆ る め, radiation damage で は の DNA repair enzyme injury へ の near を, マ イ ト マ イ シ ン C で は bridge between DNA を easy に す る た め で あ る と said う 仮 said を つ に to っ た. そ こ で, こ の 仮 said を be し, ク ロ マ チ ン tectonic の suppression を tong じ て radiation や cancer tonic に す seaborne る sensitivity raised strong method の open 発 を project し た. ま ず, cAMP Bt_2 】 【 処 Richard で の CHO cells within the rising concentration を さ せ, electric 気 swimming で ヒ ス ト ン painting を spare, 【 ^ (32) P 】 の radioactivity intensity で ヒ ス ト ン 燐 acidification を adjustable べ る と そ の raised strong が see ら れ た. Special に ヒ ス ト ン 燐 H_1 】 【 acidification が promote さ れ 2 time after, 処 で 燐 acidification が began, 4 time で highest numerical, 16 で コ ン ト ロ ー ル · レ ベ ル に 戻 っ た. CAMP, プ ロ テ ン · カ イ ネ ー ス の variations change を adjustable べ る と, こ れ ら は cAMP Bt_2 】 【 処 after straighten か ら rise, 2 time で highest numerical に な り reply, potentially lethal damage の は の, X-ray irradiation before 4 6 time after time, の 処 Richard が necessary な の で, time 経 か ら て, ヒ ス ト ン 燐 acidification が main battle と す る 仮 said の is in order Sex が supports されたと to take える. ポ リ (ADP - リ ボ ー ス) synthetic の masato and に つ い て は, cellular slime mold の ultraviolet に よ り raw じ た ピ リ ミ ジ ン ダ イ マ ー の cut out し に つ い て, 3 - aminobenzamide (aba) は influence し な い が, DNA recombination を lock resistance against す る こ と, coliform の DNA damage repair も resistance against す る こ と, Youdaoplaceholder0 liver with diethylnitrosamine treatment で produces ずるgamma-positive foci ずる 3ABAが promotes する とを とを とを results in た. Kind of 々 の レ ベ ル の DNA damage repair に ポ リ (ADP - リ ボ ー ス) synthetic が masato and し て お り, こ れ が ク ロ マ チ ン structure - the と ど の others に masato and す る か を Ming ら か に す る こ と が の subject in the future と な っ た.

项目成果

ADP-Ribosy lation of Protein. 489-495. (1985)

蛋白质的 ADP-核糖基化。