修復機構の制御によるがん細胞の薬剤,放射線感受性の修飾

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がんの放射線治療や化学療法における難治性がん存在の原因は、低抗性細胞が存在するためで、それは、それら細胞の持つDNAを中心とした損傷の修復能による可能性が強いとされている。われわれは、細胞内CAMPレベルを高めると、放射線による潜在性致死損傷の回復が起ることを見出し、また、同処理が逆にマイトマイシンCの細胞致死作用を数十倍高めることを発見した。そこで、cAMP上昇がヒストン燐酸化を生じ、【G_1】期クロマチン構造をゆるめ、放射線損傷では修復酵素のDNA損傷部位への接近を、マイトマイシンCではDNA間架橋を容易にするためであると言う仮説を持つに至った。そこで、この仮説を実証し、クロマチン構造の制御を通じて放射線や制癌剤に対する感受性増強方法の開発を計画した。まず、【Bt_2】cAMP処理でCHO細胞の細胞内濃度を上昇させ、電気泳動法でヒストン分画を抽出、【^(32)P】の放射能強度でヒストン燐酸化を調べるとその増強が見られた。特にヒストン【H_1】燐酸化が促進され、処理後2時間で燐酸化が開始、4時間で最高値、16時間でコントロール・レベルに戻った。cAMP,プロテン・カイネースの変化を調べると、これらは【Bt_2】cAMP処理直後から上昇、2時間で最高値になり、潜在致死損傷の回復は、X線照射の前4時間、後6時間の処理が必要なので、時間経過から見て、ヒストン燐酸化が主役とする仮説の妥当性が支持されたと考える。ポリ(ADP-リボース)合成の関与については、細胞性粘菌の紫外線により生じたピリミジンダイマーの切出しについて、3-aminobenzamide(3ABA)は影響しないが、DNA鎖再結合を阻害すること、大腸菌のDNA損傷修復も阻害すること、ラット肝のdiethylnitrosamine処理で生ずるgamma-positive fociも3ABAが促進することを見出した。種々のレベルのDNA損傷修復にポリ(ADP-リボース)合成が関与しており、これがクロマチン構造変化とどの様に関与するかを明らかにすることが今後の課題となった。