TNF(癌壊死因子)の正常組織に対する作用

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我々は、生体侵襲時にみられる異化亢進の原因となるモノカインを発見し、これをカケクチンと呼んでいる。カケクチンは最近、Beutlerらにより分離精製されTNFと同一物質であるとされている。しかし、カケクチンの作用は幾つかのモノカインの相互作用であり、TNFはその一つであるということも考えられる。そこで、本研究ではカケクチン精製の指標とされたリポ蛋白リパーゼ抑制作用について、精製されたTNFと粗製カケクチン標品の比較検討を、遺伝子組み替えにより作成されたヒトTNF(rhTNF)および抗マウスTNF抗体を用いて検討した。rhTNFはBeutlerらが報告したマウスの精製カケクチンと同様に50PM-50nMの範囲で用量依存性に3T3-L1脂肪細胞のLPL活性を抑制した。マウスのマクロファージーから得られたカケクチンの粗製標品からTNFを抗TNF抗体で吸収するとLPL活性の抑制は75%減少する。これはTNF用量一反応曲線に対照するとTNFと同じ力価を持つLPL抑制物質の95%が中和されることになる。また、TNFはLPL抑制とは対照的に、細胞内に蓄積された脂肪の分解(lipolysis)を著明に亢進することが認められた。脂肪分解亢進作用が認められるにはLPL抑制作用よりも高濃度のTNF(2.5nM-49nM)を必要とした。TNFによる脂肪分解の亢進は、細胞にTNFを添加した後6-9時間ではじめてみられることから、ホルモン感受性リパーゼの活性化ホルモンとしてこれまで知られている各種ホルモンの作用機序と全く異なる機序によるものと考えられる。以上、本研究によりカケクチンとして報告されたLPL抑制作用のほとんどすべてはTNFによるものであり、さらにTNFはLPLの抑制により脂肪細肪が血中TGを利用するのを阻害するのみならず蓄積脂肪の分解を促進し、脂肪細肪における脂肪蓄積を減少させることが明らかにされた。