トリプシン阻害剤の膵外分泌亢進機序における内因性CCKおよびセクレチンの役割

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昭和62年度の研究においてトリプシン阻害剤の経口投与によって起こる膵外分泌の亢進には内因性セクレチンの分泌が関与していること、また、このセクレチンの関与はラット、イヌ、ヒトのいずれにおいても認められ、従来からCCKにおいて指摘されているような動物種差は認められないことが明らかにされた。更に、トリプシン阻害剤の膵外分泌の亢進作用が抗セクレチン血清の投与(セクレチンのimmunoneutralization)によって抑制を受けることから、このセクレチンの関与を証明する確証を得ることができた。一方、本機序におけるCCKの関与についてはCCKの測定法の再検討から、CCK_8N端特異抗体を使用し、血漿サンプルをC_<18>Sep-Pak抽出するRIA改良法を確立、CCK_8とCCK_<33>を同等に検出でき、これによってラットについてトリプシン阻害剤投与後の血中CCKの上昇を認めた。トリプシン阻害剤をラット十二指腸内に投与すると血中CCKは有意の用量依存性の増加を示し、膵アミラーゼ分泌もこれと並行して有意に増加した。従って、トリプシン阻害剤の膵外分泌亢進機序にはCCKとセクレチンの少なくとも二つの消化管ホルモンが関与していることが示唆された。そこで、本年度の研究ではこのCCKの関与についてのもう一つの確証を得るため、CCK受容体拮抗剤であるproglumideおよびL-364,718を用いてトリプシン阻害剤投与後の膵外分泌亢進に対するこれらCCK拮抗剤の抑制効果を検討した。Proglumide投与により液量で36%、膵重炭酸塩排出量で34%、アミラーゼ排出量で49%の抑制が認められた。また、L-364,718投与により液量および重炭酸塩排出量で36%、アミラーゼ排出量で74%の抑制が認められた。トリプシン阻害剤による膵外分泌亢進がCCK受容体拮抗剤の投与によって抑制を受けることから本機序における内因性CCKの関与についての確証を得ることができた。