新しい制癌作用機序を有する分枝糖ヌクレオシドの合成

点击翻译按钮获取中文摘要

1.DMDC(2^1-デオキシン-2^1-メチリデンシチジン)誘導体の合成強い判癌効果が見られたDMDCの作用機序の解明、効果増強を目的として各種のDMDC誘導体の合成を行った。DMDCのN-4アシル体、糖部5^1-O-アシル体など一連のアシル誘導体を合成した。次いでDMDCの5-位に各種のハロゲノ基およびメチル、エチル基の導入を計画し、それぞれ対応するウリジン誘導体よりの変換反応を行った。一例を示せば5-フルオロウリジンの3^1,5^1位をTIPDS保護し、2^1-位を酸化してケトン体とした後メチレントリフェニルホスホランと縮合して2^1-メチリデン体とする。この4-位をトリアゾリル化後アンモニア処理、脱保護して5-F-DMDCを得る。また2^1-メチリデン基の置換体としてエトキシカルボニルメチレン、シアノメチレン、エチリデン体をそれぞれ合成した。DMDCの5^1-アルキル燐酸エステル体も合成した。2.DMDC誘導体の制癌活性上記した一連の化合物のin vitroおよびin vivoの制癌検定を依託した。その結果の特徴をまとめると、(1)DMDCのアミノ基のアシル保護は活性増強に役立たない。(2)DMDCの5-位置換体では5-F体に強い活性が見られた外には有効化合物は認められない。(3)糖部5^1-0-アシル体の中に優れた制癌効果を持つ化合物があった。(4)DMDCのメチリデン基の修飾体には全く活性が見られなかった。3.考察DMDCはそれ自体としてリン酸化をうけトリリン酸として癌細胞のDNA合成を阻害するか、DNAの発現を傷害しているものと推測される。したがって今後DMDCのオリゴヌクレオチドレベルでの性質の解明が重要であると思われる。