Development of gene therapy approaches for malgnant colon cancer

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Darmkrebs ist ein wichtiger Morbiditätsfaktor in der westlichen Welt, und die meisten Darmkrebspatienten sterben von Metastasen in der Leber. Nur etwa 30% der Patienten mit etablierten Lebermetastasen sprechen auf konventionelle Chemotherapie an. Daher ist das Ziel dieses beantragten Projekts, neue Kombinationstherapien mit Gen-Cytokin bzw. Gen-Chemo-Komponenten zu entwickeln. Der erste Ansatz basiert auf dem Gebrauch von 5-Fluorouracil (5-FU) in Verbindung mit rekombinanten adenoviralen Vektoren, die reaktiven Sauerstoff-detoxifizierende Enzyme von einem CMV-Promotor/Enhancer-Element exprimieren. Die Enzyme beinhalten MnSOD, CuZnSOD, und Katalase, und die entsprechenden adenoviralen Vektoren heißen Ad.MnSOD, Ad.CuZnSOD und Ad. Katalase. Es ist bereits gezeigt worden, daß chemische antioxidative Substanzen die Sensitivität von Darmkrebszellen gegenüber 5-FU erhöhen. Die zweite Strategie zielt darauf ab, durch adenovirale Überexpression von einer dominant-negativen Form des NF-kB Inhibitors IkB (IkB A32/36 oder IkB-SR) Darmkrebszellen gegen TNF-alpha zu sensitisieren. Die Blockierung der NF-kB Aktivierung mit IkB(A32/36) verhindert die Hochregulierung des antiapoptotischen molekularen Programms. Um Tumorspezifität zu erreichen, müssen die Transgene von tumorselektiven Promotoren exprimiert werden. Die Promotoren des Cyclooxygenase-2 Gens und des Gens des Intestinal Fatty Acid Binding Proteins (IFABP) sind zwei mögliche Kandidaten, um gezielte Expression in hepatischen Darmkrebsmetastasen