Cell cycle inhibition by CAAT Enhancer Binding Proteins (C/EBP) Hemmung des Zellzyklus durch CAAT Enhancer Binding Proteine (C/EBP)

CAAT 增强子结合蛋白 (C/EBP) 抑制细胞周期 CAAT 增强子结合蛋白 (C/EBP) 抑制细胞周期

基本信息

项目摘要

Cell proliferation and differentiation are often exclusive events. Once cells terminally differentiate, they become refractory to proliferation signals indicating that differentiation programs are dominant. How proliferation arrest and differentiation are coupled and how in cancer decoupling occurs is barely understood. C/EBP proteins induce differentiation and concomitantly inhibit proliferation in several cell types. Both functions are mediated through the C/EBP transactivation domains. We found that the E7 oncogene from high-risk human papilloma virus type 16 separates the antimitotic activity of C/EBPa from its differentiation function. A mutation analysis showed that separation of growth arrest and differentiation by E7 was critically dependent on the integrity of the E8 casein kinase II phosphorylation site and independent of both, the E7 pocket protein binding capacity or the cdk inhibitor p21. Given the fact that skin keratinocytes highly express C/EBP proteins, our result might be important for the understanding of papilloma virus function and tumorigenesis. Furthermore, we found that overexpression of either cyclin A or cyclin E could also uncouple C/EBPa mediated growth arrest from differentiation. Using the molecular tools that we have generated, we will examine how C/EBPa induces proliferation arrest and how E7 uncouples CEBPa mediated growth arrest from its differentiation function.
细胞增殖和分化通常是排他性事件。一旦细胞终末分化,它们变得对增殖信号不敏感,表明分化程序是主导的。增殖抑制和分化是如何耦合的,以及癌症中如何发生解耦的,几乎不为人所知。C/EBP蛋白在几种细胞类型中诱导分化并伴随抑制增殖。这两种功能均通过C/EBP反式激活结构域介导。我们发现,来自高危型人乳头瘤病毒16型的E7癌基因将C/EBPa的抗有丝分裂活性与其分化功能分开。突变分析表明,E7的生长停滞和分化的分离是严重依赖于E8酪蛋白激酶II磷酸化位点的完整性和独立的E7口袋蛋白结合能力或cdk抑制剂p21。鉴于皮肤角质形成细胞高表达C/EBP蛋白的事实,我们的结果可能是重要的乳头状瘤病毒的功能和肿瘤发生的理解。此外,我们发现,无论是细胞周期蛋白A或细胞周期蛋白E的过表达也可以解偶联C/EBPa介导的生长停滞分化。使用我们已经产生的分子工具,我们将研究C/EBPa如何诱导增殖停滞,以及E7如何将CEBPa介导的生长停滞与其分化功能解偶联。

项目成果

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