Hypoxic Cell Killer Tirapazamine und Bestrahlung: Wechselwirkung mit cis-Platin und Einfluß der Tumoroxygenierung

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Zellen, die in einer Umgebung unter 10 mmHg pO2 existieren, weisen eine kontinuierlich steigende Radioresistenz auf. Klinische Studien bestätigen, dass ein niedriger intratumoraler Sauerstoffspiegel mit einer höheren Lokalrezidiv- und Metastasierungsrate nach Strahlentherapie einhergeht. Mit dem vor kurzem entwickelten Tirapazamine (TPZ) steht eine Substanz zur Verfügung, welche das Handicap der Tumorhypoxie in einen therapeutischen Vorteil verwandelt. Die nicht-toxische Ausgangssubstanz wird nur bei niedrigem Gewebs-pO2, wie er spezifisch im Tumor vorkommt, in ihre zytotoxische Form umgewandelt. Darüber hinaus hat TPZ die Eigenschaft, die tumortoxische Wirkung von cis-Platin bis auf das fünffache der Wirkung von cis-Platin alleine zu steigern. Der wahrscheinliche Wirkmechanismus ist eine massive Zunahme der durch cis-Platin induzierten DNACrosslinks. Hauptziel des Forschungsvorhabens ist es, an einem der klinischen Situation sehr ähnlichen Tiermodell zu zeigen, dass die Dreierkombination von Bestrahlung plus cis-Platin plus TPZ der Zweierkombination ohne TPZ wesentlich überlegen ist. Durch die Bestimmung der primär induzierten DNA-Crosslinks bzw. des prätherpeutischen pO2 soll ein prädiktiver Test (bzw.eine Testkombination) ermittelt werden, der es in der klinischen Situation ermöglicht, diejenige Patientengruppe zu ermitteln, die von einer spezifisch gegen hypoxische Zellen gerichteten Therapie mit TPZ profitiert.