Regulation of neurotrophic factors in transgenic mice used as models for affective disorders

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(Wortlaut des Antrags)Gegenwärtige Hypothesen postulieren den Wachstumsfaktor BDNF (brian-derived neurotropic factor) als ein Kandidaten-Protein, dessen Regulation im Hippocampus und anderen Hirnarealen an der Pathogenese von affektiven Erkrankungen beteiligt ist. Im Rahmen dieser Theorie wird vermutet, daß eine antidepressive Behandlung durch eine Aktivierung des Transkriptionsfaktors CREB (cAMP response element bindung protein) und eine dadurch verursachte Induktion von BDNF ihre Wirkung entfaltet. Dagegen soll eine durch den Glukokortikoid-Rezeptor (GR) vermittelte Repression des BDNF-Gens der Entwicklung einer Depression zugrundeliegen. Im vorliegenden Antrag soll bei Mäusen, die zell- bzw. regionalspezifische Mutationen aufweisen, ein kausaler Zusammenhang zwischen CREB-Aktivierung und nachfolgender BDNFAktivierung bzw. GR-Aktivierung und nachfolgender BDNF-Repression aufgezeigt werden. Mittels der Cre-LoxP-Technik wurden transgene Mäuse hergestellt, bei denen selektiv im Gehirn entweder CREB, GR oder TrkB (der BDNF-Rezeptor) ausgeschaltet ist. Mit diesen Mäusen soll in Tiermodellen für depressive Erkrankungen, z.B. am Modell der erlernten Hilflosigkeit, überprüft werden, ob die Mutagenese der genannten Gene zu "depressivem" Verhalten führt. Duch Analyse der TrkB-mutanten Mäuse soll ein kausaler Zusammenhang zwischen BDNF-kontrollierten Signalkaskaden im Hippocampus oder anderen Hirnarealen und "depressivem" Verhalten aufgezeigt werden. Durch Studien der BDNF-Expression in CREB- und GR-mutanten Mäusen sollen molekulare Mechanismen der BDNF-Regulation und ihre mögliche therapeutische Bedeutung nachgewiesen werden.