脳神経細胞より放出される内皮由来弛緩因子の脳循環調節への関与の研究

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近年、acetylcholineをはじめとする多くの血管弛緩性の生理活性物質が血管内皮に作用して弛緩因子を放出させることによって平滑筋の弛緩を起こすことがわかっている(内皮依存性弛緩 endothelium-dependent relaxation、内皮由来弛緩因子 endothelium-derived relaxing factor:EDRF)。EDRFは、細胞膜を速やかに浸透して非常に強力に平滑筋を弛緩する作用を有し、その本態はnitric oxide(NO)であると考えられている。EDRFは平滑筋内のcyclic GMPを増やすことによって弛緩を引き起こす。NOは血管内皮だけでなく他の組織によっても作られる事が示され、殊にごく最近、注目すべきことに脳組織のsuspensionおよび培養神経芽腫細胞からの放出が報告された。脳活動に一致して観察される局所血流の増大が、神経興奮に伴って放出されるNOにより直接引き起こされている可能性を探るのが本研究の最終的目的である。平成三年度には密度勾配遠心法とfiltrationを組み合わせて、純度の高い実質内微小血管のsuspensionを分離し、微小血管の収縮弛緩を画像解析を応用した方法を用いて器官培養の状態の標本で形態学的に定量的に測定する系を開発した。脳内細動脈には自発性の周期的収縮が認められた。平成四年度にはこの方法を用いて分離した脳の微小血管分画におけるNO-cyclic GMP系の機能を分析した。内皮依存性の弛緩を起こすagonistであるbradykinin,acetylcholine,arginine vaso-pressin,の作用を検討したが、自発性周期収縮の抑制を軽度に認めたものの、明確な弛緩作用は確認しえなかった。これは一つには、現有している装置では血管壁に張力負荷をかからないようになっているためと考えられる。一方、平滑筋guanylate cyclaseに直接作用するNOを加えると、弛緩と周期的自発活動の抑制が認められた。NOを吸収する物質であるヘモグロビンや、NOの酵素的産生を抑制するNitro-arginineなどを用いて、現在さらにこの径路の脳微細血管調節における機能を検討中である。