APP-Processing

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Die Alzheimersche Erkrankung (AD) ist gekennzeichnet durch die Anreicherung eines 4-kDa Spaltproduktes (Abeta) des Amyloid Precursor Proteins (APP) in amyloiden Plaques und vaskulären Ablagerungen. Das Abeta-Peptid entsteht durch die proteolytische Aktivität der sogenannten beta- und gamma-Sekretasen. Die Entstehung von Abeta kann durch die Aktivität einer weiteren Protease (alpha-Sekretase) verhindert werden, die APP innerhalb der Abeta-Sequenz schneidet. Die Identität der drei Sekretasen sowie die physiologische Funktion von APP konnten bisher auch durch die Verwendung von APP-knockout Mäusen und Mäusen, die humanes APP exprimieren, nicht eindeutig geklärt werden. Wir haben Drosophila melanogaster als ein Modellsystem etabliert, um APP-prozessierende Faktoren zu identifizieren. Expression von menschlichem APP in Drosophila zeigte das Vorliegen einer aalpha- und gamma-Sekretaseaktivität. Desweiteren resultiert die Expression in einer abnormen Flügelmorphologie ("blistered wing"-Phänotyp). Entsprechend der Beobachtung, dass dieser Phänotyp nur von nicht-prozessierten APP-Molekülen erzeugt wird, führt eine verstärkte Prozessierung von APP, z.B. durch die simultane Überexpression einer APP-spezifischen Protease, zu einer Abschwächung des Phänotyps. Dieses Ergebnis ermöglicht uns mit Hilfe von genetischen "screening" Verfahren die Identifizierung von Genen, deren Produkte an der Prozessierung von APP beteiligt sind.