Role of Fibulin-1 in APP Processing
Fibulin-1 在 APP 处理中的作用
基本信息
- 批准号:9205302
- 负责人:
- 金额:$ 4万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2016
- 资助国家:美国
- 起止时间:2016-02-15 至 2017-05-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): Many current pharmacological approaches to combating Alzheimer's disease (AD) seek to block A� production through inhibition of the amyloidogenic enzymes known as �- and ?-secretases. An alternative approach is to activate the �-secretase processing of amyloid precursor protein (APP), which is mediated by several members of the disintegrin family of metalloproteases, ADAM9, ADAM10 and ADAM17. Processing of APP by these �-secretases is thought to be beneficial with respect to AD since it limits production of A� and generates the neuroprotective soluble APP� (sAPP�) product. Fibulin-1 (Fbln1) is an extracellular matrix protein, expressed in the brain by neurons, that binds
the amino terminus of APP and sAPP�. The significance of this interaction is not yet established however, we have found that Fbln1 also binds to other membrane anchored �-secretase substrates, heparin binding-epidermal growth factor (HB-EGF) and neuregulin-1 (NRG1). We also show that Fbln1 acts to inhibit the proteolytic release of soluble forms of HB-EGF and NRG1. Furthermore, we have found increased levels of sAPP� in the conditioned culture medium of Fbln1 null mouse embryo fibroblasts (MEFs) as compared to wildtype MEFs. Based on these findings it is hypothesized that Fbln1 serves as an inhibitor of �-secretase processing of APP and therefore may represent a therapeutic target that if inhibited might lead to augmented �-secretase processing of APP and reduced pathological APP cleavage. To address this hypothesis there are three specific aims: 1) Determine whether brain APP proteolytic cleavage is altered in Fbln1-deficient mice, 2) determine whether transgenic overexpression of Fbln1 accelerates A� production and exacerbates AD pathogenesis, and 3) determine whether Fbln1 inhibits �-secretase processing of APP in cultured cells.
描述(由申请人提供):目前许多对抗阿尔茨海默病(AD)的药理学方法试图通过抑制称为β-和β-的淀粉样蛋白生成酶来阻止A β的产生分泌酶另一种方法是激活淀粉样前体蛋白(APP)的β-分泌酶加工,这是由金属蛋白酶解整合素家族的几个成员,ADAM 9,ADAM 10和ADAM 17介导的。这些β-分泌酶对APP的加工被认为对AD有益,因为它限制了A β的产生,并产生了神经保护性可溶性APP β(sAPP β)产物。Fibulin-1(Fbln 1)是一种细胞外基质蛋白,在脑中由神经元表达,
APP和sAPP β的氨基末端。这种相互作用的意义尚未确定,然而,我们发现Fbln 1也结合其他膜锚定β-分泌酶底物,肝素结合表皮生长因子(HB-EGF)和神经调节蛋白-1(NRG 1)。我们还表明,Fbln 1的行为,以抑制HB-EGF和NRG 1的可溶性形式的蛋白水解释放。此外,我们发现与野生型MEFs相比,Fbln 1缺失小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)的条件培养基中sAPP β水平增加。基于这些发现,假设Fbln 1作为APP的β-分泌酶加工的抑制剂,因此可能代表一种治疗靶点,如果被抑制,可能导致APP的β-分泌酶加工增强和病理性APP切割减少。为了解决这一假设,有三个具体的目标:1)确定在Fbln 1缺陷小鼠中脑APP蛋白水解切割是否改变,2)确定Fbln 1的转基因过表达是否加速A β产生并加剧AD发病机制,3)确定Fbln 1是否抑制培养细胞中APP的β分泌酶加工。
项目成果
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专著数量(0)
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