Zelluläre Kommunikation bei experimenteller Immunhepatitis und septischem Leberversagen: Toleranzinduktion nach T- und NKT-Zell-Aktivierung

Bakterielle Toxine wie LPS or der Pseudomonas Exotoxin A（PEA）stimulieren die Immunabwehr in der Leber，können hierbei aber Leberschäden bis hin zum tödlichen Leberversagen auslösen. PEA是一种蛋白质合成酶，它在Leber中的毛或其它地方都有。我们知道，PEA是一种小动物，它不仅是由T-Zellen和Kupfferzellen（KC）的活性引起的蛋白质合成，也是由T-Zellen在KC中合成TNF-α引起的。TNF-α和穿孔素不是Fas而是肝毒性。新的开始，NK1.1+TZellen也是NK-Zellen的一个Schlüsselrolle，在Auslösung的一个Leberschadens zu spielen scheinen。Ziel unseres Vorhabens ist es nun，die kausale zeitliche Abfolge der Helfer- und Effektorzellaktivierung in der Leber，die durch PEA ausgelöst wird，aufzuklären.我们将通过PEA激活韦尔登和KC产生TNF-α和细胞因子，并通过IL-12和IL-18刺激产生细胞因子来鉴定T-Zellen（NK 1.1+和传统T-Zellen）。NK-Zellen是一种有效的药物，穿孔后的肝脏毒性降低。我们在败血症Leberversagens的病原体中发现了新的Einblicke，这是Anhaltspunkte对我们治疗的影响。一个简单的方法是识别特定的Zellpopulationen，识别Leberschromium vermitteln，并选择性地筛选出免疫原性。

Bakterielle Toxine wie LPS oder Pseudomonas Exotoxin A (PEA) stimulieren die Immunabwehr in der Leber, können hierbei aber Leberschäden bis hin zum tödlichen Leberversagen auslösen. PEA hemmt die Proteinsynthese, bei der Maus vor allem in der Leber. Wir konnten zeigen, dass PEA bei der Maus einen Leberschaden hervorruft, der nicht nur von dieser Proteinsynthesehemmung, sondern auch von der Aktivierung von T-Zellen und Kupfferzellen (KC), sowie von der T-Zell-abhängigen Synthese von TNF-a in den KC abhängt. TNF-a und Perforin, nicht aber Fas, vermitteln diese Hepatotoxizität. Neue Befunde zeigten, dass sowohl NK1.1+TZellen als auch NK-Zellen eine Schlüsselrolle bei der Auslösung eines Leberschadens zu spielen scheinen. Ziel unseres Vorhabens ist es nun, die kausale zeitliche Abfolge der Helfer- und Effektorzellaktivierung in der Leber, die durch PEA ausgelöst wird, aufzuklären. Wir wollen die T-Zellen (NK1.1+-versus konventionelle T-Zellen) identifizieren, die durch PEA aktiviert werden und KC zur Produktion von TNF-a und möglicherweise auch anderen Zytokinen wie IL-12 und IL-18 stimulieren. Letztere sind potente Aktivatoren von NK-Zellen, die wiederum über Perforine wesentlich zur Hepatotoxizität beitragen könnten. Wir erwarten von den Ergebnissen wesentliche neue Einblicke in die Pathogenese des septischen Leberversagens sowie Anhaltspunkte für seine therapeutische Beeinflussung. Ein anzustrebendes Ziel ist dabei die Identifizierung spezialisierter Zellpopulationen, die den Leberschaden vermitteln, und deren selektive Eliminierung ohne Ausschaltung der gesamten Immunantwort.