Functional characterization of the Plasmodium falciparum sodium/hydrogen ion exchanger and its role in chloroquine resistance

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Unsere Arbeiten legen nahe, daß Plasmodium falciparum das Malariamedikament Chloroquin aufgrund eines Transport-vermittelten Prozesses aufnimmt und anreichert. Dieser Transportvorgang ist an die Aktivität des Natrium/Wasserstoff-Ionenaustauschers (pfNHE) des Parasiten gekoppelt. Unterschiede in der Chloroquin-Aufnahmekinetik sowie in der NHE-Aktivität korrelieren mit dem Chloroquin-resistenten Phänotyp, gemäß einer genetischen Analyse. Das heißt, entweder der NHE selbst oder ein Faktor, der seine Aktivität moduliert, scheinen in Chloroquin-resistenten Stämmen mutiert zu sein. Um diese Hypothese zu überprüfen, haben wir versucht, den pfNHE zu klonieren, und ein Gen erhalten, das starke Homologien mit eukaryotischen NHEs besitzt. Wir beabsichtigen, die physiologische Funktion dieses Proteins sowie seine Rolle bei der Chloroquinaufnahme und -resistenz zu untersuchen. Hierzu möchten wir NHE-defiziente E.coli und Säugetierzellen komplementieren und das Gen in Xenopus-Ooocyten exprimieren. Weiterhin möchten wir der Frage nachgehen, ob Polymorphismen, die in diesem Gen beobachtet werden, mit der Chloroquinresistenz genetisch gekoppelt sind. Wir beabsichtigen dann mittels Transfektionstechnologie einen Austausch der Allele.