細菌内毒素の機能性部位・リピドAをリ-ド化合物とする新規医薬品の開発研究

以细菌内毒素功能位点脂质A为先导化合物的新药研发

• 批准号: 05857266
• 负责人: 池田 潔
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: University of Shizuoka
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05857266/
• 关键词: D-グルコサミン-4-リン酸誘導体; L-セリン誘導体; リピドA; N-アシル-L-セリン誘導体; 内毒素活性; マイドジエン活性; リポアミノ酸; 機能性ドメイン構造

内毒素の本体として多彩な生物活性を示すリピドAは、構造上D-グルコサミン-beta(1→6)-ジサッカライドの1,4′位にリン酸が結合したものである。我々は既にリピドA構成最少単位糖であるD-グルコサミン-4-リン酸誘導体を基本骨格とする各種誘導体を合成し、その生物活性を報告してきた。最近、リピドAの部分構造に類似したリポアミノ酸が、マクロファージ活性化作用等を示すことが報告された。そこで整理活性物質であるリピドA誘導体の合成研究の一環として、今回我々は、本助成金を得てリピドAの還元糖部分をD-グルコサミンと構造等価と考えられるL-セリン誘導体で置換し、リピドAのジサッカライド骨格を模擬したD-グルコサミン-4-リン酸誘導体(la-c)の合成に成功し、その生物活性について興味ある知見を得ることが出来た。すなわち、糖脂質部分のD-グルコサミン塩酸塩から5ステップで得られるジオール体を出発物質としてジベンジル化、脱アリル化そしてブロム化した後、coupling反応でbeta-グリコシド体を得た。さらに脱保護し、最終物である二種類の化合物(la,b)を合成した。次にD-グルコサミン-4-リン酸を含むリピドA誘導体(lc)の合成は、ジオール体から選択的なBOM化、リン酸化、1位の脱保護さらにブロム化を行った。先と同様にcoupling反応を行い、脱保護しさらに脂肪酸を導入して目的物であるlcの合成に成功した。次に得られたリピドA誘導体(la-c)について、マイトゲン活性および致死毒性の測定を行った。その結果laおよびlcともに母核のD-グルコサミン-4-リン酸と比較してその活性の増強は認められず、リン酸基を含むlcは低濃度で多少毒性を有することが分かった。しかし興味あることにlbは基本骨格と比較して2倍近くのマイドゲン活性の増強が認められた。

Endotoxin has been shown to be biologically active in A variety of ways, such as by binding to D-beta (1→6)-amino acids at positions 1,4′ and 1,6 ′. We report on the synthesis and biological activity of A variety of basic elicitors, which are composed of at least one single sugar. Recently, the structure of A is similar to that of B. A part of the research on synthesis of L-A inducer was carried out. The synthesis of L-A inducer (la-c) was successfully carried out. The structure of L-A inducer was studied. The biological activity of the plant is very interesting. The D-chain of the glycolipid moiety is derived from the beta-chain of the coupling reaction. Two kinds of compounds (la,b) were synthesized after deprotection. The synthesis of D-C-3 - 4-amino acid containing D-A inducer (lc) was carried out, and the BOM, acidification and deprotection of 1-position of D-C-4-amino acid were carried out. The first coupling reaction was successful. The results showed that the activity and lethal toxicity of the A inducer (la-c) were determined. The results showed that the activity of the parent nucleus was increased by 10%, and the toxicity of the parent nucleus was increased by 10%. 2 times more active than normal

项目成果

Tadayori Shimizu: "Low Mitogenic Activity of Synthetic Lipid A Analog,2,3-Acyloxy-acylgalactosamine-4-phosphate,in culutured Murine Splenocytes" Biol.Pharm.Bull.16. 201-202 (1993)

Tadayori Shimizu：“合成脂质 A 类似物 2,3-酰氧基-酰基半乳糖胺-4-磷酸盐在培养的小鼠脾细胞中的低有丝分裂活性”Biol.Pharm.Bull.16。

Takeshi Sano: "An Efficient Synthesis of D-Galactosamine-4-phosphate Analogs of Lipid A via a Novel Key Intermediate" Chem.Pharm.Bull.41. 1465-1468 (1993)

Takeshi Sano：“通过新型关键中间体有效合成脂质 A 的 D-半乳糖胺-4-磷酸类似物”Chem.Pharm.Bull.41。

Kiyoshi Ikeda: "Synthesis of Biologically Active N-Acylated L-Serine-containing D-Glucosamine-4-phosphate Derivatives" Chem.Pharm.Bull.41. 1879-1881 (1993)

Kiyoshi Ikeda：“含生物活性 N-酰化 L-丝氨酸的 D-葡萄糖胺-4-磷酸衍生物的合成”Chem.Pharm.Bull.41。