Mechanism of insulin action and its disorder

胰岛素作用机制及其紊乱

基本信息

  • 批准号:
    06404038
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 18.75万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for General Scientific Research (A)
  • 财政年份:
    1994
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    1994 至 1995
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) is common disorder of glucose homeostasis affecting -5% of the general population. NIDDM is characterized by defects in the insulin secretion from pancreatic beta-cells and/or the insulin action in peripheral tissues.Insulin treatment of various intact cells causes rapid tyrosine phosphorylation of a high molecular weight protein (Mr=16,000-185,000) designated pp185. A cDNA encoding pp185 was isolated and the predicted protein was named insulin receptor substrate-1 (IRS-1). Tyrosinphosphorylated IRS-1 binds several signaling molecules, including the 85kDa subunit of phosphoinositide (PI) 3-kinase, Grb2・Sos complex and SH PTP-2 via their Src homology 2 (SH2) domain. To identify new candidate genes for NIDDM,we overexpressed the dominant negative type of 85kDa subunit of PI 3-kinase, Grb2・Sos complex and SH PTP-2 in Chinese hamster ovary cells overexpressing the insulin receptor. Overexpression of dominant negative type of these signaling molecules revealed that PI 3-kinase involves in insulin-stimulated glucose uptake and translocation of glucose transporters, but not in Ras activation. On the other hand, Grb2 and SH PTP-2 involves in insulin-stimulated Ras activation, but not in insulin-stimulated glucose uptake and translocation of glucose transporters. These data suggest that PI 3-kinase is a new candidate gene for NIDDM.
非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)是影响约5%的一般人群的葡萄糖稳态的常见病症。NIDDM的特征在于胰腺β细胞的胰岛素分泌缺陷和/或外周组织中的胰岛素作用。各种完整细胞的胰岛素处理引起命名为pp 185的高分子量蛋白质(Mr= 16,000 - 185,000)的快速酪氨酸磷酸化。分离到一个编码pp 185的cDNA,并将其命名为胰岛素受体底物-1(IRS-1)。酪氨酸磷酸化IRS-1通过Src同源2(SH 2)结构域与多种信号分子结合,包括磷酸肌醇(PI)3-激酶的85 kDa亚基、Grb 2·Sos复合物和SH PTP-2。为了寻找新的NIDDM候选基因,我们在过表达胰岛素受体的中国仓鼠卵巢细胞中过表达PI 3-激酶85 kDa亚基、Grb 2·Sos复合物和SH PTP-2。这些信号分子的显性负性过表达表明PI 3-激酶参与胰岛素刺激的葡萄糖摄取和葡萄糖转运蛋白的转位,但不参与Ras的激活。另一方面,Grb 2和SH PTP-2参与胰岛素刺激的Ras活化,但不参与胰岛素刺激的葡萄糖摄取和葡萄糖转运蛋白的转运。提示PI 3-激酶是NIDDM的一个新的候选基因。

项目成果

期刊论文数量(24)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Kishimoto, M., Hashiramoto, M., Yonezawa, K., Shii, K., Kazumi, T.and Kasuga, M.: "Substitution of glutamine for arginine 1131 : A newly-identified mutation in the catalytic loop of the tyrosine kinase domain of the human insulin receptor." J.Biol.Chem.26
Kishimoto, M.、Hashiramoto, M.、Yonezawa, K.、Shii, K.、Kazumi, T. 和 Kasuga, M.:“用谷氨酰胺替代精氨酸 1131:酪氨酸催化环中新发现的突变
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Yonezawa,K,et al.: "Signal transduction pathways from insulin receptors to Ras:Analysis by mutant inslin receptors." J.Biol.Chem.269. 4634-4640 (1994)
Yonezawa,K,et al.:“从胰岛素受体到 Ras 的信号转导途径:通过突变型胰岛素受体进行分析。”
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Kotani,K.,et al.: "Involvement of phosphoinositide-3 kinase in insulin or IGF-2-induced membraue ruffling." EMBO J.13. 2313-2321 (1994)
Kotani,K.,et al.:“磷酸肌醇 3 激酶参与胰岛素或 IGF-2 诱导的膜皱褶。”
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Uchida.T.,et al.: "Insulin stimulates the phosphorylation of Tyr^<538> and the catalytic activi of PTPIC, a protein tyrosine phosphatase with Src-Homology-2 domains." J.Biol.Chem.269. 12220-12228 (1994)
Uchida.T. 等人:“胰岛素刺激 Tyr^<538> 的磷酸化和 PTPIC(一种具有 Src-Homology-2 结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶)的催化活性。”
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Sakaue, H., Hara, K., Noguchi, T., Matozaki, T., Kotani, K., Ogawa, W., Yonezawa, K.: "Waterfield, M.D.and Kasuga, M.Ras-independent and wortmannin-sensitive activation of glycogen synthase by insulin in CHO cells." J.Biol.Chem.270. 11304-11309 (1995)
Sakaue,H.,Hara,K.,Noguchi,T.,Matozaki,T.,Kotani,K.,小川,W.,Yonezawa,K.:“沃特菲尔德,M.D.和春日,M.Ras-独立和渥曼宁-
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