ヒトにおける定性的かつ定量的な薬物代謝の肝細胞からの予測

肝细胞对人体药物代谢的定性和定量预测

• 批准号: 06772192
• 负责人: 奥平 和穂
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06772192/
• 关键词: オメプラゾール; 肝細胞; ミクロソーム; クリアランス; 酸化代謝

プロトンポンプ阻害剤OMEPRAZOLE(OMP)をモデル化合物とし、その代謝をヒトまたはラットの肝組織を用いて検討し、肝固有クリアランス(CLint)を産出し、IN VIVOで得られた値と比較することでIN VITROからIN VIVOへの薬物代謝の予測方法の妥当性を検討した。IN VITROのCLintの産出は、肝ミクロソーム及び肝細胞系におけるOMPの代謝速度を肝臓1個当たりの代謝能力に換算することにより求めた。また、IN VIVOは、ラットまたはヒトに経口投与を行ない、AUCを求め、血中蛋白非結合率で補正しCLintを算出した。また、ラットでは、大腿静脈または門脈へ定速静注し、定常状態到達後の血中濃度、もしくは肝抽出率から肝クリアランスを求め、Well-Stirred Modelに基づきCLintを求めた。ラット及びヒトでの代謝パターンは、IN VITROとIN VIVOでほぼ一致し、定性的な予測が可能なことが示された。ラットのIN VITROにおいて、肝ミクロソーム系から求めたCLintが肝細胞系での値より若干大きくなったが、これはOMPの代謝が速いため、膜透過が律速過程になるためと思われる。またIN VITROからIN VIVOのCLintの予測においては、ラットでは、代謝の非線形性、実験系の違いを考慮すれば、比較的良く一致した。ヒトでは、用いた肝キクロソームが高齢者由来のものであり、血中濃度は健常成人のものであったため、後者のCLintの方が大であったが、代謝能の年令による差に関する報告例と矛盾のない結果であった。以上の結果から、OMPの代謝クリアランスに関する、ラットあるいはヒトでのIN VITROからIN VIVOの予測が、かなりの精度で可能であることが示され、今後、安全な医薬品開発への応用が期待できると思われる。

To discuss the suitability of the method for predicting the metabolism of compounds in VIVO by comparing the values obtained from the liver tissue with those obtained from the liver tissue using the inhibitor OMEPRAZOLE(OMP). The metabolic rate of OMP IN VITRO's CLint production, liver function and liver cell line is calculated by the metabolic capacity of the liver function. In VIVO, IN VIVO The blood concentration, liver withdrawal rate, and baseline CLint of the Well-Stirred Model are calculated after constant intravenous injection of portal vein and steady state. In the event of a dispute between the parties, the parties may agree that a qualitative prediction is possible. In VITRO metabolism, in vitro metabolism, in membrane permeation, in vitro metabolism, in vitro metabolism. In addition, the prediction of IN VITRO and IN VIVO CLint is consistent with the nonlinear nature of metabolism and the violation of the system. The results of the study were contradictory. The results of the study were as follows: (1) The blood concentration was higher than that of the healthy adults;(2) The metabolic energy was higher than that of the healthy adults. The above results indicate that OMP metabolism is related to IN VITRO prediction and accuracy of IN VIVO prediction, and future safety of medical product development is expected.