REEP1 als Krankheitsgen in Hereditärer Spastischer Paraplegie - Charakterisierung von physiologischer Funktion und pathogener Wirkweise

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Die Hereditären Spastischen Paraplegien (HSP) sind eine Gruppe chronisch neurodegenerativer Erkrankungen, deren klinisches Hauptmerkmal eine progrediente Spastik der unteren Extremitäten ist. Die bis dato 33 bekannten HSP Loci sind größtenteils mit autosomal dominanter (AD) Vererbung assoziiert. Fehlfunktionen zahlreicher zellulärer Vorgänge scheinen zur Ausbildung des HSP Phänotyps führen zu können. Hauptsächliches neuropathologisches Substrat sind jedoch stets die Axone der oberen Motoneuronen. Das genetisch heterogene Krankheitsbild HSP repräsentiert damit ein Modell für zelluläre Vorgänge, die Degeneration bzw. Aufrechterhaltung spezifischer axonaler Strukturen vermitteln. SPG31 AD-HSP, die möglicherweise zweithäufigste genetische Form, beruht auf Mutationen in REEP1. Funktionelle Daten zum Genprodukt von REEP1 existieren kaum; Angaben zur subzellulären Lokalisation sind widersprüchlich. Im beantragten Projekt wird vorgeschlagen, die physiologische Rolle von REEP1 sowie den Wirkmechanismus von REEP1 Mutationen zu charakterisieren. Dazu sollen die subzelluläre Lokalisation ermittelt, eine scheinbare Isoformendiversität untersucht und Interaktionspartner identifiziert werden. Des Weiteren soll das Mutationsspektrum möglichst umfassend beschrieben werden. Schlussendlich sollen verschiedene Ebenen der Analyse von Zellkulturmodellen die für AD Krankheitsformen wichtige Frage nach dem Pathomechanismus (loss vs. gain of function) klären helfen. Es wird erwartet, dass über die geplanten Untersuchungen ein besseres Verständnis von SPG31 HSP und HSP im Allgemeinen sowie, perspektivisch, die Planung therapeutischer Ansätze ermöglicht wird.