細菌感染,細菌内毒素によるマクロファージ活性化における分子機序の解析

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LPS応答の細胞内シグナル伝達経路を明らかにすることを目的に、CD14分子依存性、および非依存性でのLPSのシグナル伝達にどの様な違いが見られるかを検討した。CD14養成細胞(J774.1)は、LPS刺激によるTNF産生、NO産生ともに誘導され、一方、CD14陰性細胞(J7. DEF3)では、Re LPS刺激によるTNF産生は見られるものの、NO産生は著しく低値を示す。LPS刺激によるマクロファージのNO産生にはIFN-βの関与が指摘されている。RT-PCRの結果から、LPS刺激されたJ774.1細胞ではIFN-βmRNAの発現が見られるものの、J7.DEF3細胞をLPS刺激してもIFN-βmRNAの発現は見られなかった。LPS刺激によるJ774.1細胞からのNO産生は、抗IFN-β抗体添加により抑制されることか、このNO産生はLPSにより誘導された内因性のIFN-βを介するものと考えられる。さらに、J7.DEF3細胞を多量のIFN-β存在下にLPS刺激するとNO産生が認められることより、LPS刺激J7.DEF3のNO産生能の低下は、この細胞のIFN-β産生能の欠如に起因する可能性が示唆された。CD14依存性、非依存性両経路でのこの様な活性の解離が明らかになったことから、細胞内での分子動態の差異について解析を進めているが、現在両細胞間でのMAPカイネースの活性化については顕著な差異は検出できていない。My co bacterium bovis BCG感染により免疫を獲得したマウス脾細胞、あるいは腹腔滲出リンパ球と非感染マウス由来の正常マクロファージとの混合培養系で、PPDでの二次刺激によるNO産生は、PPDとPPD特異的CD4陽性T細胞との反応によって産生されるIFN-γとマクロファージが直接PPDに刺激されたマクロファージ自身が産生するTNFαとによって誘導されたものと考えられ、免疫成立後の固体の二次感染でNO産生が惹起される機構の一モデルが明らかにされた。