チミジンホスホリラーゼの血管新生活性の機構とその他の生理活性

胸苷磷酸化酶血管生成活性及其他生理活性的机制

基本信息

  • 批准号:
    08670183
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 0.9万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    1996
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    1996 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

チミジンホスホリラーゼは血管新生活性以外の生理活性をもっているか否かを調べる目的でジーンターゲテイングを試みている。多くの癌組織におけるチミジンホスホリラーゼの発現は周辺の正常組織に比べ高い。またいくつかの予備実験より、チミジンホスホリラーゼは血管新生活性以外にも腫瘍増殖において有利に働くような生理活性をもつと予想される。今までにマウスのチミジンホスホリラーゼ遺伝子のクローニングを終え、3種類のターゲテイングコンストラクトを作成した。そのうち一種はチミジンホスホリラーゼ遺伝子のコ-デイングリージョンをすべて欠失させたものでその部分にネオマイシン耐性遺伝子を挿入した。またネガテイブ選別をするためにジフテリアトキシンAフラグメント遺伝子をターゲテイングコンストラクトのベクター部分に挿入した。他の2種はチミジンホスホリラーゼ遺伝子の第一エクソンから第4エクソンの途中までを欠失させたものである。この部分にはチミジンホスホリラーゼの酵素活性に必須のアミノ酸が2個含まれている。また第一メチオニンは第2エクソンに含まれる。今後これらのうち2種類のコンストラクトをES細胞に遺伝子導入し、ネオマイシンによるポジティブ選別、ジフテリアトキシンによるネガテイブ選別を行った上、NheI,NdeI,MunIなど第一エクソンから第4エクソンの途中までを欠失させたことにより切断サイトが失われた制限酵素を用いてゲノミックDNAのサザンハイブリダイゼーションを行いノックアウトアレレを同定する。このES細胞をマウスの8細胞期胚に凝集法により添付させる。この胚をマウス子宮に戻してキメラマウス、ノックアウトマウスを作成する。ノックアウトマウスの表現型を正常マウスと比較する。癌を多発するLarge T antigenのトランスジェニックマウスやP53のノックアウトマウスなどとかけあわせ癌の罹患率が変化するか調べる。またチミジンホスホリラーゼは核酸の代謝においてサルベ-ジ系路で働く酵素であるが、デノボ系路の遮断薬を投与した場合にノックアウトマウスで何らかの変化がみられるか検討する。
チ ミ ジ ン ホ ス ホ リ ラ ー ゼ は angiogenesis activity outside の physiological activity を も っ て い る か no か を adjustable べ る purpose で ジ ー ン タ ー ゲ テ イ ン グ を try み て い る. The occurrence of multiple く cancerous tissues におけるチ ジ ジ ホスホリラ ホスホリラ ゼ ゼ <s:1> is weekly 辺 normal tissues に have a higher におけるチ than べ. ま た い く つ か の reserve be 験 よ り, チ ミ ジ ン ホ ス ホ リ ラ ー ゼ は angiogenesis activity outside に も swollen sores raised colonization に お い て favorable に 働 く よ う な physiological activity を も つ と to think さ れ る. Today ま で に マ ウ ス の チ ミ ジ ン ホ ス ホ リ ラ ー ゼ posthumous son 伝 の ク ロ ー ニ ン グ を eventually え, 3 species の タ ー ゲ テ イ ン グ コ ン ス ト ラ ク ト を made し た. そ の う ち a は チ ミ ジ ン ホ ス ホ リ ラ ー ゼ posthumous son 伝 の コ - デ イ ン グ リ ー ジ ョ ン を す べ て owe lost さ せ た も の で そ の part に ネ オ マ イ シ ン patience heritage 伝 son を scions into し た. ま た ネ ガ テ イ ブ choose don't を す る た め に ジ フ テ リ ア ト キ シ ン A フ ラ グ メ ン ト posthumous son 伝 を タ ー ゲ テ イ ン グ コ ン ス ト ラ ク ト の ベ ク タ ー part に scions into し た. He two は の チ ミ ジ ン ホ ス ホ リ ラ ー ゼ heritage 伝 の first son エ ク ソ ン か ら 4 エ ク ソ ン の way ま で を owe lost さ せ た も の で あ る. こ の part に は チ ミ ジ ン ホ ス ホ リ ラ ー ゼ に の enzyme activity must be の ア ミ ノ acid が contains two ま れ て い る. Youdaoplaceholder0 first メチ また ニ ニ ニ まれる まれる second エ ソ ソ に に まれる contains まれる. Future こ れ ら の う ち 2 kinds の コ ン ス ト ラ ク ト を ES cells に heritage 伝 import し, ネ オ マ イ シ ン に よ る ポ ジ テ ィ ブ seeding, ジ フ テ リ ア ト キ シ ン に よ る ネ ガ テ イ ブ line separating を っ た, NheI, NdeI, MunI な ど first エ ク ソ ン か ら 4 エ ク ソ ン の way ま で を owe lost さ せ た こ と に よ り Cut off サ イ ト が lost わ れ limitations た enzyme を with い て ゲ ノ ミ ッ ク DNA の サ ザ ン ハ イ ブ リ ダ イ ゼ ー シ ョ ン を line い ノ ッ ク ア ウ ト ア レ レ を be す る. <s:1> を ES cells を ウス ウス によ 8-cell stage embryo に agglutination method によ ウス addition させる. こ の embryo を マ ウ ス uterus に 戻 し て キ メ ラ マ ウ ス, ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を made す る. Youdaoplaceholder0 アウト アウト ウス ウス <s:1> phenotype を normal ウスと ウスと relatively する. Cancer more than を 発 す る Large T antigen の ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス や P53 の ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス な ど と か け あ わ の せ carcinoma cancer rate が variations change す る か adjustable べ る. ま た チ ミ ジ ン ホ ス ホ リ ラ ー ゼ は の nucleic acid metabolism に お い て サ ル ベ - ジ road で 働 く enzyme で あ る が, デ ノ ボ の is road interrupt 薬 を cast with し た occasions に ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス で what ら か の variations change が み ら れ る か beg す 検 る.

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Kengo Nishimoto: "Thymidine phosphorylase activity required for tumor angiogenesis and growth" Oncology Reports. 4. 55-58 (1997)
Kengo Nishimoto:“肿瘤血管生成和生长所需的胸苷磷酸化酶活性”肿瘤学报告。
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