RAの実験関節炎モデルにおける経口トレランスを用いたペプチド療法の検討

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慢性関節リウマチ(RA)の実験モデルであり、II型コラーゲン(CII)を抗原として関節炎が発症するコラーゲン関節炎(CIA)を用いて、抗原エピトープの決定とこれを用いたトレランスの誘導を試み、その関節炎抑制メタニズムを検討した。MHC:H-2^rのハプロタイプとしてB10.RIIIマウスを用いた。このマウスにおける関節炎ではCB8上に関節炎惹起性エピトープ(CII442-456)が、CB10上に強力な関節炎抑制性エピトープ(CII607-621)がそれぞれ存在することが明らかになった。さらにこのエピトープがMHC分子やT cel receptorと結合する部分のアミノ酸配列はそれぞれGPAGPAGERとGPAGTAGARであった。ペプチド療法への応用として、CB10ペプチドを新生仔マウスに腹腔内投与する、あるいはadultマウスに静注することにより関節炎を抑制することにも成功した。一方、RAに対し、米国の臨床試験ではCII分子全体が投与されているが、このことが関節炎抑制効果の減弱あるいはむしろ関節炎の悪化につながる可能性も考えられる。なぜならマウスにCII分子全体を繰り返し経口投与するとそれだけで関節炎が発症することをわれわれは確認したからである。すなわち、抗原の経口投与による寛容誘導の試みに際しては、投与抗原の量・質(含まれるエピトープ)・抗原を分解し吸収する腸管の状態などが問題になると考えられ、臨床応用以前に動物実験レベルでの慎重な検討が必要であると思われた。またこの関節炎において、病期によって産生されるサイトカン像が異なることを明らかにした。すなわち、CIAにおてるTH1:炎症性サイトカインとTH2:抑制性サイトカインの産生パターンの経時的変化について検討した。B10.RIIIマウスをII型コラーゲン(CII)で免疫後3,6,9週でリンパ節細胞を採取、CIIのα chainで48時間抗原刺激後、培養上清中のINF-γ,IL-10をELISA法にて測定した。その結果、INF-γはCIA発症前期(3週)に高値、末期(9週)に低値を示した。一方、IL-10は関節炎の経過とともに増加を示した。関節炎の経過中、初期ではTH1タイプの炎症性サイトカイン産生が優位であり、関節炎の鎮静化に伴い、TH2タイプの抑制性サイトカイン産生が優位となると考えられた。