多因子遺伝精神疾患の発症を免れるゲノム内機構と精神分裂病関連遺伝子の解明

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(1) 精神分裂病、躁うつ病(双極性気分傷害)、パニック障害、自閉症、ナルコレプシーなど、多因子遺伝が想定される精神疾患について、同じ遺伝子型を有しながら双生児の片方が罹患しない一卵性双生児不一致例の全ゲノム比較により罹患を免れるゲノム内機構を解明することが目的の一つである。具体的には不一致例の罹患者と非罹患者ゲノム差異をgenomic scanning法で検出・クローニングし、発現抑制関連DNA部位を見いだそうとする研究である。本年度は、レアカッター制限酵素の認識配列をゲノム上の位置指標(ランドマーク)としてCpGアイランドを捉え,遺伝子を探索しようとするFluorescence Representational Genomic Profiling(FRGP)法を開発した.ランドマーク制限酵素にEag Iを用いたFRGP法を男子一卵性双生児躁うつ病(双極性障害)不一致例に適用したところ,ゲノムプロファイル約540座位のうち6座位(変異)が認められた.塩基配列解析の結果,1座位はヒトのCpGアイランドであることが明らかとなった.遺伝子歩行による変異DNA断片近傍の遺伝子の同定が次に必要である.一方、昨年度までに旧RLGS法で濃度差異を見出した分裂病一卵性双生児不一致例のスポットは、Gene Trapperを用いてスポットを多数打ち抜き、electroelutionでDNAを回収し、PCR増幅してベクターに組み込む方法でクローニングに成功した。そのクローンの一部は、シークエンスがヒト脳で発現している既知遺伝子の一部とホモロジーをもつなど興味ある結果が得られた。今後クローンの分子遺伝学的・分子生物学的検索が必要である。(2) もう1つの課題は、分裂病に関連する遺伝子座位(感受性遺伝子座位)を、日本人の複数同胞罹患家系の連鎖解析によって染色体上にマッピングし、関連遺伝子の同定をめざす研究である。全国的共同研究グループ(略称JSSLG)参加施設は大学18、国立研究所2,公立病院1、合計21施設となった。1999年12月集計で約140家系、300人を超える罹患同胞対家系のDNA標本が収集された。両親を含む完全家系は30家系を超えたが、なお少ない。現在、1次連鎖解析(遺伝子型決定)が7つの解析担当施設で始められている。この結果はわが国初の分裂病の連鎖解析結果となる。