beta-Glucuronidase als zytotoxisches Effektorsystem für die extrazelluläre Konversion von Prodrugs

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Gegenwärtige gentherapeutische Ansätze für eine effektive Tumortherapie sind unzureichend wirksam. Die Gründe hierfür liegen zum einen in einem ineffizienten Gentransfer, zum anderen aber auch in einer mangelnden Wirksamkeit der Effektorsysteme. Neben Strategien, die auf eine Reversion onkogener Veränderungen oder eine Stimulation einer tumorspezifischen Immunantwort abzielen, werden zytotoxische Effektorsysteme entwickelt. Die zur Zeit angewandten Systeme weisen jedoch Nachteile auf. Teilweise eliminieren sie nur proliferierende Zellen, wie z.B. im HSV-tk/Ganciclovirsystem, andererseits mangelt es oft an einem "bystander"-Effekt. Ziel dieses Projektes ist die Entwicklung eines im Tumorendothel exprimierten Effektorsystems, welches durch die extrazelluläre Umwandlung inaktiver Vorstufen von Chemotherapeutika (Prodrugs) Tumor- und Tumorendothelzellen unabhängig vom Proliferationsstatus eliminiert. Als Effektorenzym soll eine extrazellulär lokalisierte Form der beta-Glucuronidase entwickelt und als zytotoxisches Effektorsystem im Rahmen einer tumorzell- und tumorendothelgerichteten Gentherapie geprüft werden. Erste Studien mit in vitro transduzierten Tumorzellen, welche als Xenotransplantat in immunsupprimierten Mäusen etabliert wurden, zeigten bereits Erfolge.