Bifunktionelle Antikörper für eine gezielte antivaskuläre Krebstherapie: Herstellung von Antikörpern mit antiangiogenetischer und katalytischer Funktion für vaskuläres Targeting und Aktivierung von Prodrugs

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(Wortlaut des Antrags)Ziel der Arbeit ist es, bifunktionelle Antikörper, welche einerseits spezifisch an vaskuläre Strukturen von Tumorgefäßen binden und andererseits einen katalytischen Anteil besitzen, zu generieren, so daß anschließend applizierte Prodrugs im Gefäßbett des Tumors selektiv aktiviert werden. Die Herstellung dieser bifunktionellen Konstrukte sieht die Generierung von Antikörpern gegen vaskuläre Targets vor, sowie deren genetische Fusion mit einem Katalysator. Als vaskuläre Targets dieser bifunktionellen Antikörper sollen Rezeptoren der endothelialen Wachstumsfaktoren VEGF und Ang-1/Ang-2 sowie die Integrine avb3 und avb5 verwendet werden, welche auf neugebildeten Gefäßen in Tumoren hochexprimiert sind. Der katalytische Anteil des bifunktionellen Konstrukts wird aus dem bereits vorhandenen katalytisch aktiven Antikörper 38C2 generiert, der eine Retro-Aldol-Retro-Michael-Reaktion tertiärer Aldole katalysiert, die natürlich nicht vorkommt. Die Funktion dieser Konstrukte, die sowohl Antigene des Tumorgefäßbetts spezifisch erkennen als auch katalytisch aktiv sein sollen, wird "in vitro" und "in vivo" getestet. Zu diesem Zweck werden Prodrugs von Zytostatika verwendet, deren aktive Zentren mit einem chemischen Linker blockiert sind, welcher durch den katalytischen Anteil des Antikörpermoleküls abgespalten wird.