Bifunktionelle Antikörper für eine gezielte antivaskuläre Krebstherapie: Herstellung von Antikörpern mit antiangiogenetischer und katalytischer Funktion für vaskuläres Targeting und Aktivierung von Prodrugs

用于靶向抗血管癌症治疗的双功能抗体：生产具有抗血管生成和催化功能的抗体，用于血管靶向和前药激活

• 批准号: 5293420
• 负责人: Dr. Nina Kollmar
• 金额: --
• 依托单位: Skaggs Institute for Chemical Biology
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 1999-12-31 至 2001-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5293420?language=en
• 关键词: Bifunktionelle; Antik; rper; eine; gezielte

(Wortlaut des Antrags)Ziel der Arbeit ist es, bifunktionelle Antikörper, welche einerseits spezifisch an vaskuläre Strukturen von Tumorgefäßen binden und andererseits einen katalytischen Anteil besitzen, zu generieren, so daß anschließend applizierte Prodrugs im Gefäßbett des Tumors selektiv aktiviert werden. Die Herstellung dieser bifunktionellen Konstrukte sieht die Generierung von Antikörpern gegen vaskuläre Targets vor, sowie deren genetische Fusion mit einem Katalysator. Als vaskuläre Targets dieser bifunktionellen Antikörper sollen Rezeptoren der endothelialen Wachstumsfaktoren VEGF und Ang-1/Ang-2 sowie die Integrine avb3 und avb5 verwendet werden, welche auf neugebildeten Gefäßen in Tumoren hochexprimiert sind. Der katalytische Anteil des bifunktionellen Konstrukts wird aus dem bereits vorhandenen katalytisch aktiven Antikörper 38C2 generiert, der eine Retro-Aldol-Retro-Michael-Reaktion tertiärer Aldole katalysiert, die natürlich nicht vorkommt. Die Funktion dieser Konstrukte, die sowohl Antigene des Tumorgefäßbetts spezifisch erkennen als auch katalytisch aktiv sein sollen, wird "in vitro" und "in vivo" getestet. Zu diesem Zweck werden Prodrugs von Zytostatika verwendet, deren aktive Zentren mit einem chemischen Linker blockiert sind, welcher durch den katalytischen Anteil des Antikörpermoleküls abgespalten wird.

Ziel der Arbeit ist es，bifunktionelle Antikörper，welche einerseits spezifisch an vaskuläre Strukturen von Tumorgefäßen binden und andererseits einen katalytischen Anteil besitzen，zu generieren，so davelanschlißend applizierte Prodrugs im Gefäßbett des Tumors selektiv aktiviert韦尔登. Die Herstellung dieser bifunktionellen Konstrukte sieht die Generierung von Antikörpern gegen vaskuläre Targets vor，sowie deren genetische Fusion mit einem Katalysator. Als vaskuläre Targets dieser bifunktionellen Antikörper sollen Rezeptoren der endothelialen Wachstumsfaktoren VEGF und Ang-1/Ang-2 sowie die Integrin avb3 und avb5 verwendet韦尔登，welche auf neugebildeten Gefäßen in Tumoren hochexplorert sind. Der katalytische Anteil des bifunktionellen Konstrukts wird aus dem bereits vorhandenen katalytisch aktiven Antikörper 38C2 generiert，der eine Retro-Aldol-Retro-Michael-Reaktion tertiärer Aldole katalysiert，die natürlich nicht vorkommt.肿瘤特异性抗原的功能结构，也可以通过体外和体内的方法进行检测。Zytostatika产生的前药韦尔登（Zweck），与一种化学连接体阻断的活性药物，可以通过抗氧化剂的催化作用来实现。