Bispezifische Intra-diabodies gegen die Integrine avß3, avß1 und avß5 als Inhibitoren der Angiogenese

作为血管生成抑制剂的针对整合素 av_3、av_1 和 av_5 的双特异性双抗体

• 批准号: 23591312
• 负责人: Dr. Nina Kollmar
• 金额: --
• 依托单位: Abteilung Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2008-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/23591312?language=en
• 关键词: Bispezifische; Intra; diabodies; gegen; die

Wissenschaftliches Ziel dieses Projekts ist es, bifunktionelle, tetravalente Intradiabodies für den phänotypischen Knockout der Integrine ¿vß3, ¿vß5, und ¿5ß1 herzustellen. Dazu werden mittels Phage-Display spezifische und hochaffine Antikörper gegen die Integrine ¿vß3, ¿vß5, und ¿5ß1 selektiert, um dann mittels single-chain Antikörper Fragmenten (scFv) bispezifische und tetravalente Intradiabodies zu klonieren. Intradiabodies können gezielt die Funktion eines Proteins ausschalten. Mit Hilfe dieser Intradiabody-Konstrukte, die im endoplasmatischen Retikulum (ER) zurückgehalten werden, soll die Funktion der Integrine ¿vß3, ¿vß5, und ¿5ß1 einzeln, simultan und in verschiedenen Kombinationen gehemmt werden. Dadurch sollen Einblicke in die Funktion sowie Erkenntnisse über die physiologische und pathologische Relevanz dieser Integrine in der Angiogenese gewonnen werden. Intradiabodies sind herkömmlichen scFv Intrabodies bezüglich Halbwertszeit, Dauer des funktionellen Knockouts, sowie der Möglichkeit des ¿double targeting¿ überlegen. Ausserdem erlauben sie in einem fortwährenden Prozess die regulatorischen Mechanismen der Zelle zu beobachten und zu analysieren, ohne die artifizielle Situation eines klassischen Knockouts, da das natürliche Gleichgewicht der Zelle nicht gestört wird. So sollten wissenschaftliche Aussagen bezüglich Funktion, Relevanz und Interaktion der Integrine ¿vß5, ¿vß3, und ¿5ß1 (Integrin crosstalk) möglich sein, und die Diskrepanz der Ergebnisse zwischen Integrin Knockout Mäusen und den Ergebnissen die mit Integrinhemmenden Antikörpern erzielt wurden, geklärt werden können. Diskrepant ist, dass Antikörper gegen ¿vß3 und ¿vß5 die Angiogenese blockieren, während hingegen Knockout Mäuse (ß3-, ß3/ß5-) eine verstärkte Angiogenese und Tumorwachstum zeigten. Um die Funktion/Interaktion der Integrine während der Angiogenese in vivo beurteilen zu können, werden die generierten und charakterisierten Intradiabodies an verschiedenen Tumormodellen auch umfassend in vivo evaluiert werden.

Wissenschaftliches Ziel dieses Projekts ist es，bifunktionelle，tetravalente Intradiabodies für den phänotypischen Knockout der Integrine <$vß3，<$vß5，und <$5ß1 herzustellen.本研究韦尔登利用噬菌体展示技术筛选整合素3、5和1，并利用单链抗体片段（scFv）和四价抗体进行克隆。Intradiabodies können gezielt die Funktion eines Proteins ausschalten. Mit Hilfe dieser Intradiabody-Konstrukte，die im endoplasmatischen Retikulum（ER）zurückgehalten韦尔登，soll die Funktion der Integrine <$vß3，<$vß5，<$5ß1 einzeln，simultan und in versatiedenen Combinationen gehemmt韦尔登.整合素在血管生成韦尔登中的生理和病理相关性在功能上是不可否认的。Intradiabodies是herkömmlichen scFv Intrabodies bezüglich Halbwertszeit，Dauer des funktionellen Knockouts，sowie der Möglichkeit des â double targeting â â überlegen。此外，他们还将在一个新的过程中对Zelle的调节机制进行研究和分析，因为人为的情况是一种经典的淘汰赛，Zelle的自然优势并不存在。因此，整合素5、3和1（整合素串扰）的功能、相关性和相互作用是非常重要的，整合素敲除方法和与整合素相关的干扰方法也是非常重要的，韦尔登可以理解。首先，Antikörper gegen <$vß3 und <$vß5 die Angiogenese blockieren，während hingegen Knockout Mäuse（<$3-，<$3/<$5-）eine verstärkte Angiogenese und Tumorwachstum zeigten。整合素在体内血管生成中的作用/相互作用被证实，韦尔登产生和特性的体内双功能抗体和恶性肿瘤模型也可以在体内进行韦尔登评价。