ピラゾロピラジン環を基本骨格にもつ選択的抗マラリア剤の作用機構の解明
ピラゾロピラジン環を基本骨格にもつ選択的抗マラリア剤の作用機構の解明
阐明以吡唑并吡嗪环为基本骨架的选择性抗疟药的作用机制
批准号：
11147210
负责人：
田中 基裕
金额：
$1.09万
依托单位：
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
1999 至 --
中文摘要
翻译
抗マラリア作用を有する新たなリード化合物を検索する目的で,ピラゾロピラジン骨格及びキノリチジン骨格を有する10種の化合物の抗マラリア作用とヒト細胞に対する殺細胞効果を比較検討した.今回検討した10種の誘導体のうち,MH-1,MH-5,MH-8,MH-10の4化合物は10μg/mlまたは25μg/mlの濃度でヒト細胞のHT-1080またはKBに対してほとんど細胞毒性を示さなかったが,マラリア原虫に対しては10μg/mlの濃度で60%以上の細胞毒性を示した.特に,MH-1は0.1μg/mlの濃度においても50%以上の抗マラリア活性が見られ,高い選択性を有する化合物であることが示唆された.マラリア原虫の血球への侵入にはある種のプロテアーゼの関与が知られている.そこで,これらの化合物の細胞の浸潤に関与するプロテアーゼのひとつであるurokinase-type plasminogen activatorの産生阻害作用を検討した.今回検討した10種の化合物の中ではMH-3にのみこの作用が認められた.しかし,この作用は非特異的殺細胞作用と同調して認められたことから,選択的抗マラリア作用との関与は否定された.以上の結果より,天然に存在する複素環化合物の基本骨格を有する化合物中から選択的抗マラリア作用を有する化合物が見いだされ,この骨格は新たな抗マラリア剤の開発のためのリード化合物となることが示唆された.
英文摘要
抗マラリア作用を有する新たなリード化合物を検索する目的で,ピラゾロピラジン骨格及びキノリチジン骨格を有する10種の化合物の抗マラリア作用とヒト細胞に対する殺細胞効果を比較検討した.今回検討した10種の誘導体のうち,MH-1,MH-5,MH-8,MH-10の4化合物は10μg/mlまたは25μg/mlの濃度でヒト細胞のHT-1080またはKBに対してほとんど細胞毒性を示さなかったが,マラリア原虫に対しては10μg/mlの濃度で60%以上の細胞毒性を示した.特に,MH-1は0.1μg/mlの濃度においても50%以上の抗マラリア活性が見られ,高い選択性を有する化合物であることが示唆された.マラリア原虫の血球への侵入にはある種のプロテアーゼの関与が知られている.そこで,これらの化合物の細胞の浸潤に関与するプロテアーゼのひとつであるurokinase-type plasminogen activatorの産生阻害作用を検討した.今回検討した10種の化合物の中ではMH-3にのみこの作用が認められた.しかし,この作用は非特異的殺細胞作用と同調して認められたことから,選択的抗マラリア作用との関与は否定された.以上の結果より,天然に存在する複素環化合物の基本骨格を有する化合物中から選択的抗マラリア作用を有する化合物が見いだされ,この骨格は新たな抗マラリア剤の開発のためのリード化合物となることが示唆された.
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会议论文
M. Nomura, M. Tanaka他: "Synthesis and biological activities of 4'a-c-branced chain sugar pyrimidine nucleosides"J. Med. Chem.. 42. 2901-2908 (1999)
M. Nomura、M. Tanaka 等：“4a-c-支链糖嘧啶核苷的合成和生物活性”J. Med. 42. 2901-2908 (1999)
M. Nomura、M. Tanaka 等：“4a-c-支链糖嘧啶核苷的合成和生物活性”J. Med. 42. 2901-2908 (1999)
DOI：
--
发表时间：
期刊：
影响因子：
--
作者：
[]
通讯作者：
H. Matsumoto, M. Tanaka他: "Synthesis of 2.8-disubstituted imidazole[1,5-a] pyrimidines with potent antirumor activity"J. Med. Chem.. 42. 1661-1666 (1999)
H. Matsumoto, M. Tanaka 等人：“具有有效抗肿瘤活性的 2.8-二取代咪唑[1,5-a]嘧啶的合成”J. Med. 42. 1661-1666 (1999)
H. Matsumoto, M. Tanaka 等人：“具有有效抗肿瘤活性的 2.8-二取代咪唑[1,5-a]嘧啶的合成”J. Med. 42. 1661-1666 (1999)
DOI：
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发表时间：
期刊：
影响因子：
--
作者：
[]
通讯作者：
ピラゾロピラジン環を基本骨格にもつ選択的抗マラリア剤の開発
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批准号：10166208
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项目类别：Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
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资助金额：$1.15万
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财政年份：1998
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负责人：田中 基裕
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依托单位：
葉酸代謝を標的とした選択的抗マラリア剤の開発
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批准号：09270209
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项目类别：Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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资助金额：$0.96万
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财政年份：1997
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负责人：田中 基裕
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依托单位：
海外基金
