キノコ毒を用いた新しい大動物劇症肝不全モデルの開発

利用蘑菇毒素开发新型大型动物暴发性肝衰竭模型

• 批准号: 11877207
• 负责人: 高田 泰次
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11877207/
• 关键词: 劇症肝不全; ブタ; アマニチン; 肝移植; エンドトキシン

臨床劇症肝不全の原因となるキノコ毒に着目し、その成分でRNAポリメラーゼ阻害剤であるα-amanitin(AAM)を用いてブタ劇症肝不全モデルの作成を行った。体重20kg前後のブタに全身麻酔下にAAMを門脈内投与した。AAM単独投与群(0.05,0.1mg/kg)では用量依存性に致死率は増加したが(0.1mg/kgでは66%)、いずれも血清GOTの上昇は1600-2100IU/Lまでにとどまった。次に、単独では非致死的な少量のlipopolysaccharide(LPS)1μg/kgをAAMと同時投与すると、GOTは24時間以内に7000-11000IU/Lまで上昇し、AAM0.1mg/kg+LPS投与群(n=9)では3頭が24時間以内に、残り6頭も4日以内に死亡した。この群では、著しい低血糖と、血清ビリルビン、乳酸値及びNH3値の上昇、ヘパプラスチンテスト(HPT)の低下(15%以下)とプロトロンビン時間(PT)の延長(35秒以上)など、典型的な肝不全所見を呈した。さらに、肝組織所見では、光顕像で広範な肝細胞変性が認められた。次にこの群において、薬剤投与後16時間に病的肝を摘出し、健常ドナーからのグラフト肝を用いて同所性全肝移植を行ったところ(n=3)、全例移植後回復生存し、薬剤により他の重要臓器は障害されず、移植肝も影響を受けないことが裏付けられた。以上の結果よりAAM0.1mg/kg+LPS1μg/kg門脈内投与のプロトコールによるこのブタ劇症肝不全モデルは、i)再現性を持って致死的な肝不全となり、ii)障害は肝特異的であり、iii)毒性は遷延しないことよりバイオリアクターなどへも影響を与えず、iv)肝不全からの回復(肝再生)の潜在的可能性を有する、などの優れた特徴を備えており、有用な実験モデルになりうると考えられる。

Clinical symptoms of liver failure caused by the use of α-amanitin(AAM) Before and after weighing 20kg, the whole body was numb and AAM was injected into the portal vein. AAM alone and in groups (0.05, 0.1 mg/kg) increased lethality (0.1 mg/kg 66%) and serum GOT (1600-2100IU/L) in dose-dependent manner. In addition, only a small amount of lipopolysaccharide(LPS)1μg/kg was not lethal. GOT increased within 24 days after AAM administration. In group AAM 0.1 mg/kg+LPS administration (n=9), only 3 animals died within 24 days after AAM administration. The group showed marked hypoglycemia, serum creatinine, increases in lactate and NH3 values, decreases in HPT (less than 15%), increases in PT (more than 35 seconds), and typical liver failure. The liver tissue was found in the liver tissue, and the liver tissue was found in the liver tissue. In addition, the liver transplantation was performed in all patients (n=3), and the survival rate of all patients after transplantation was significantly higher than that of the control group (n=3). The above results indicate that AAM 0.1 mg/kg+LPS1μg/kg intraportal administration may lead to liver failure, i) reproducibility, persistence of lethal liver failure, ii) impairment, and liver specific toxicity, iii) delayed toxicity, iv) potential for liver failure recovery (liver regeneration), and iv) optimal characteristics of liver failure. It's useful to have a good time.

项目成果

TAKADA Y.et al.: "Porcine model of fulminant hepatic failure treated by liver transplantation"Transplant Proc. (in press).

TAKADA Y.等人：“肝移植治疗暴发性肝衰竭的猪模型”Transplant Proc.