生体における神経細胞死実行機構の解析

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Bcl-2ファミリーは、神経細胞死の制御に重要な役割を果たしている蛋白質群である。研究代表者はこれまでにショウジョウバエの細胞死促進型Bcl-2ファミリー分子Drob-1を同定し、その機能を明らかにした(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000)。Drob-1はin vitro及びin vivoにおいてCaspase非依存的に細胞死を誘導する。このCaspase非依存的な新規細胞死実行経路に関わる分子を網羅的に同定するため、Drob-1をショウジョウバエ複眼特異的に過剰発現するトランスジェニックフライを用いた大規模な遺伝学的スクリーニングを行った。Gal4/UASシステムを利用した機能獲得型異所発現スクリーニングを行うことにより、Drob-1によるrough eyeを強く抑制あるいは促進する複数の系統を得た。さらにこれらの原因遺伝子を同定し、現在、これら分子のCaspase非依存的細胞死経路における役割の遺伝学的解析を行っている。一方、このスクリーニングの過程で、JNK経路の活性化を介してCaspase非依存的な細胞死を誘導するショウジョウバエTNFファミリー分子、Eigerの同定にも成功した(EMBO J., 2002)。今後、Drob-1及びEigerによる細胞死実行機構の生体レベルでの解析を通して、Caspase非依存的な細胞死の基本メカニズムの解明を目指していく予定である。