TRAF6による細胞内シグナル伝達制御とその生体内における役割

TRAF6はTNF受容体(TNFR)スーパーファミリー及びIL-1受容体ファミリーを介した細胞内シグナル伝達に関わるアダプター蛋白質である。我々はこれまでにTRAF6の生体内における役割を明らかにするため、遺伝子欠損マウスを作成しその解析を進めてきた。前年度までにヒト疾患、hypohidrotic ectodermal dysplasia(HED)様の一部体毛と汗腺、皮脂腺の形成不全を見い出し、形態学的な観察を行った。さらにその分子メカニズムを明らかにする為、新規毛包関連TNFRファミリー分子である、XEDAR、TROY及びEDARのシグナル伝達におけるTRAF6の役割を検討した。その結果TRAF6はXEDARと強い、TROYと弱い結合を示し、EDARとはアダプター分子EDARADDを介して結合する事が明らかとなった。また、CD40細胞外ドメインとXEDAR細胞内領域とのキメラ受容体を発現させたTRAF6欠損マウス由来の胎仔繊維芽細胞では、CD40刺激によるNFκBの活性化が起こらない事から、XEDARのシグナル伝達にTRAF6が必要である事を明らかにした。以上の結果より、TRAF6がXEDARやEDAR等の受容体の下流で毛包、汗腺、皮脂腺といった表皮付属器官の発生を制御していることを報告した。また、以前に見い出していたTRAF6欠損マウスにおけるリンパ節の欠損については、共同研究により、TRAF6がTNF受容体ファミリーであるRANKの下流でリンパ節の発生を制御している為である事を明らかにした。

TRAF6はTNF受容体(TNFR)スーパーファミリー及びIL-1受容体ファミリーを介した細胞内シグナル伝達に関わるアダプター蛋白質である。我々はこれまでにTRAF6の生体内における役割を明らかにするため、遺伝子欠損マウスを作成しその解析を進めてきた。前年度までにヒト疾患、hypohidrotic ectodermal dysplasia(HED)様の一部体毛と汗腺、皮脂腺の形成不全を見い出し、形態学的な観察を行った。さらにその分子メカニズムを明らかにする為、新規毛包関連TNFRファミリー分子である、XEDAR、TROY及びEDARのシグナル伝達におけるTRAF6の役割を検討した。その結果TRAF6はXEDARと強い、TROYと弱い結合を示し、EDARとはアダプター分子EDARADDを介して結合する事が明らかとなった。また、CD40細胞外ドメインとXEDAR細胞内領域とのキメラ受容体を発現させたTRAF6欠損マウス由来の胎仔繊維芽細胞では、CD40刺激によるNFκBの活性化が起こらない事から、XEDARのシグナル伝達にTRAF6が必要である事を明らかにした。以上の結果より、TRAF6がXEDARやEDAR等の受容体の下流で毛包、汗腺、皮脂腺といった表皮付属器官の発生を制御していることを報告した。また、以前に見い出していたTRAF6欠損マウスにおけるリンパ節の欠損については、共同研究により、TRAF6がTNF受容体ファミリーであるRANKの下流でリンパ節の発生を制御している為である事を明らかにした。