サイトカインによる細胞増殖と分化の決定機構の解明

阐明细胞因子决定细胞增殖和分化的机制

基本信息

批准号：
00J10652
负责人：
金城市子
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Kyushu University (2001-2002)Kurume University (2000)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2002
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-00J10652/
关键词：
チロシンキナーゼ JAK STAT CIS TEL サイトカインチロシンりん酸化キナーゼ抑制因子

项目摘要

グラム陰性細菌細胞壁成分であるリポ多糖(lipopolysaccharide, LPS)は、生体の免疫反応を強力に誘起するが時に多量のLPSではエンドトキシンショックをはじめ多くの疾患の起因となる。LPSの重要な標的細胞はマクロフアージや単核球細胞で、TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-Υなどの炎症性サイトカインや活性酸素、亜硝酸イオンNO2-の産生を誘導する。LPSをはじめとする菌体成分はtoll-like receptor (TLR)群によって認識されその分子機構の解明は急速に進んでいる。一方LPSトレランスとしてLPSシグナルのダウンレギュレーションの現象は古くより知られていたがその分子機構の理解は遅れていた。近年、IRAK-M, A-20といった分子がこれらのトレランス現象に関与していることが次第に明らかにされつつある。我々はIFNΥ-/-SOCS1-/-マウスを用いてLPSによる敗血症の発症や重症度に差がみられるかを調べた。その結果LPSによるショック死においてSOCS-1欠損マウスはコントロールマウスよりも感受性が高いことが示された。同様にSOCS-1ヘテロマウスもLPS敗血症を発症しやすく、致死率も高い傾向にあった。LPSはTNFαを誘導して個体を死に至らしめると考えられている。IFNΥ-/-SOCS1-/-マウス、SOCS1-/+マウス共にコントロールマウスに比べてLPS投与後の血中TNFαは高値を示した。SOCS1はIFNΥ非依存的にLPS感受性を決める遺伝子であることが示された。さらに、SOCS1欠損マクロファージではLPSトレランスが破綻していることが明らかとなった。今後抑制分子のさらなる解析を通して、細菌感染によって引き起こされるエンドトキシンショックなどの致命的な障害の治療への応用が期待される。

脂多糖（LPS）是一种革兰氏阴性细菌细胞壁成分，强烈诱导生物体的免疫反应，但有时会大量LPS，可能导致许多疾病，包括内毒素休克。 LPS的重要靶细胞是巨噬细胞和单核细胞，它们诱导炎性细胞因子（例如TNF-α，IL-1，IL-6，IFN-，IFN-，活性氧和亚硝酸盐NO2-）产生。 LPS和其他细菌成分由Toll样受体（TLR）组识别，并且分子机制迅速阐明。另一方面，LPS信号下调的现象很长一段时间以来，但其分子机制却很慢。近年来，已经逐渐清楚地表明，诸如IRAK-M和A-20等分子参与了这些耐受现象。我们研究了使用IFNυ - / - SOCS1 - / - 小鼠在LPS诱导的败血症的发作和严重程度上是否存在差异。结果表明，在LPS引起的休克死亡中，SOCS-1缺陷小鼠比对照小鼠更敏感。同样，SOCS-1杂质者更有可能发展LPS败血症并具有较高的死亡率。 LPS被认为会诱导TNFα并导致个体死亡。与对照小鼠相比，LPS给药后，IFNυ - / - SOCS1-/ - 小鼠和SOCS1-/+小鼠均显示出更高的血液TNFα。 SOCS1被证明是决定LPS敏感性的非基因独立基因。此外，据揭示了LPS耐受性在缺乏SOCS1的巨噬细胞中破裂。预计将来对抑制性分子的进一步分析将应用于致命疾病（例如细菌感染引起的内毒素休克）的治疗。