サイトカインによる細胞増殖と分化の決定機構の解明

グラム陰性細菌細胞壁成分であるリポ多糖(lipopolysaccharide, LPS)は、生体の免疫反応を強力に誘起するが時に多量のLPSではエンドトキシンショックをはじめ多くの疾患の起因となる。LPSの重要な標的細胞はマクロフアージや単核球細胞で、TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-Υなどの炎症性サイトカインや活性酸素、亜硝酸イオンNO2-の産生を誘導する。LPSをはじめとする菌体成分はtoll-like receptor (TLR)群によって認識されその分子機構の解明は急速に進んでいる。一方LPSトレランスとしてLPSシグナルのダウンレギュレーションの現象は古くより知られていたがその分子機構の理解は遅れていた。近年、IRAK-M, A-20といった分子がこれらのトレランス現象に関与していることが次第に明らかにされつつある。我々はIFNΥ-/-SOCS1-/-マウスを用いてLPSによる敗血症の発症や重症度に差がみられるかを調べた。その結果LPSによるショック死においてSOCS-1欠損マウスはコントロールマウスよりも感受性が高いことが示された。同様にSOCS-1ヘテロマウスもLPS敗血症を発症しやすく、致死率も高い傾向にあった。LPSはTNFαを誘導して個体を死に至らしめると考えられている。IFNΥ-/-SOCS1-/-マウス、SOCS1-/+マウス共にコントロールマウスに比べてLPS投与後の血中TNFαは高値を示した。SOCS1はIFNΥ非依存的にLPS感受性を決める遺伝子であることが示された。さらに、SOCS1欠損マクロファージではLPSトレランスが破綻していることが明らかとなった。今後抑制分子のさらなる解析を通して、細菌感染によって引き起こされるエンドトキシンショックなどの致命的な障害の治療への応用が期待される。

グラム陰性細菌細胞壁成分であるリポ多糖(lipopolysaccharide, LPS)は、生体の免疫反応を強力に誘起するが時に多量のLPSではエンドトキシンショックをはじめ多くの疾患の起因となる。LPSの重要な標的細胞はマクロフアージや単核球細胞で、TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-Υなどの炎症性サイトカインや活性酸素、亜硝酸イオンNO2-の産生を誘導する。LPSをはじめとする菌体成分はtoll-like receptor (TLR)群によって認識されその分子機構の解明は急速に進んでいる。一方LPSトレランスとしてLPSシグナルのダウンレギュレーションの現象は古くより知られていたがその分子機構の理解は遅れていた。近年、IRAK-M, A-20といった分子がこれらのトレランス現象に関与していることが次第に明らかにされつつある。我々はIFNΥ-/-SOCS1-/-マウスを用いてLPSによる敗血症の発症や重症度に差がみられるかを調べた。その結果LPSによるショック死においてSOCS-1欠損マウスはコントロールマウスよりも感受性が高いことが示された。同様にSOCS-1ヘテロマウスもLPS敗血症を発症しやすく、致死率も高い傾向にあった。LPSはTNFαを誘導して個体を死に至らしめると考えられている。IFNΥ-/-SOCS1-/-マウス、SOCS1-/+マウス共にコントロールマウスに比べてLPS投与後の血中TNFαは高値を示した。SOCS1はIFNΥ非依存的にLPS感受性を決める遺伝子であることが示された。さらに、SOCS1欠損マクロファージではLPSトレランスが破綻していることが明らかとなった。今後抑制分子のさらなる解析を通して、細菌感染によって引き起こされるエンドトキシンショックなどの致命的な障害の治療への応用が期待される。