白血病における分子標的療法の至適臨床応用と併用による効果増強に関する研究

白血病分子靶向治疗临床优化应用及联合治疗提高疗效的研究

• 批准号: 12217057
• 负责人: 大西 一功
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12217057/
• 关键词: CMA676; 急性骨髄性白血病; 多剤耐性; タミバロテン; 急性前骨髄球性白血病; 亜砒酸; ATRA耐性; ヒト化抗CD33抗体

本研究では、我が国においても臨床応用が開始された以下の分子標的療法薬の至適使用法と臨床効果増強のために、主として化学療法耐性白血病細胞株と臨床検体を用い、耐性白血病に十分な臨床効果をもたらすにはどうすべきかにつき基礎的研究を行った。カリキアマイシン結合ヒト化抗CD33抗体(CMA676)については、CD33陽性急性骨髄性白血病(AML)細胞株およびその臨床検体を用いて有効性を検討した。まず細胞株においてCD33陽性非耐性株では、CMA-676 10〜100 ng/mlにて殺細胞効果が認められたが、それは細胞増殖能やCD33発現量等により影響された。多剤耐性株ではCMA-676の殺細胞効果は減弱したが、耐性克服剤の併用によりCMA-676の多剤耐性株への有効性がよく回復した。ついで臨床検体でもCD33陽性AMLにおいてCD34発現細胞では非発現細胞より多剤耐性遺伝子産物が高発現しCMA-676効果の減弱を認めたが、CMA-676と耐性克服剤の併用によりCMA-676薬剤効果の部分的回復を認めた。all-trans retinoic acid(ATRA)の新規誘導体であるタミバロテンのATRA耐性急性前骨髄球性白血病(APL)に対する有効性と薬剤血中濃度に関する検討では、24例中58%に完全寛解が得られ、血中濃度は投与量に相関して上昇し、投与終了時でも血中濃度の低下は見られず、ATRAの場合と異りレチノイン酸代謝の亢進による血中濃度の低下は見られなかった。亜砒酸によるATRA耐性APLに対する検討では、12例中75%が完全寛解に到達したが、11例にQTc時間の延長を認め、心室性頻拍など心電図異常の出現により4例で抗不整脈剤の併用を必要とした。以上のように再発・難治性急性骨髄性白血病に対し各種薬剤の有効性が明らかになったが、多剤耐性遺伝子発現、副作用等に対する詳細な検討も必要であることが明らかにされた。

In this study, we began to use the method of the following molecular drugs to the use of the chemical method of resistant leukemia. in this study, we used the chemical method to treat the cell line of resistant leukemia. in this study, we used the chemical method to treat the cell line of resistant leukemia. in this study, we used the chemical method to treat the cell line of resistant leukemia. there is a lot of research on the basis for the study of resistant leukemia. The combination of anti-CD33 antibody (CMA676) and CD33 cell line of acute osteoblastic leukemia (AML) was used in combination with the combination of anti-BALF antibody and anti-BALF antibody. The cell lines were not tolerant to CD33, the cells of CMA-676 10100 ng/ml were not tolerant, and the cellular fecundity of the plants were affected by the amount of CD33. The multi-tolerant plant was CMA-676-tolerant, the fruit was weak, the tolerance was overcome, the tolerant plant was CMA-676, the tolerant plant was tolerant, and the tolerance was weak. The body of the bed, the CD33, the AML, the CD34, the cell, the non-cell, the multi-tolerance, the high, the CMA-676, the weak, the CMA-676, the endurance overcomes the response, the CMA-676, the fruit. The new all-trans retinoic acid (ATRA) specification shows that ATRA-tolerant acute anterior osteoblastic leukemia (APL) has an acute proosteoblastic leukemia (APL) that has atypical titers, 58% of 24 patients have achieved complete remission, blood titers and doses have been increased, low titers have been injected into the blood after exposure, and the results have been measured. ATRA caused high levels of acidosis in the blood and low levels of acid in the blood. Arsenic acid was resistant to ATRA, and 75% of the 12 cases were completely resolved to QTc, 11 cases of prolonged QTc, 4 cases of anti-dyspepsia and 4 cases of anti-dyspepsia. In the treatment of acute osteoblastic leukemia, there are various types of acute osteoblastic leukemia, such as chronic acute osteoblastic leukemia, multiple tolerance syndrome, side effects and so on.

项目成果

Ohnishi K,Yoshida H,Shigeno K,Nakamura S,Fujisawa S,Naito K,Shinjo K,Fujita Y,Matsui H,Takeshita A,Sugiyama S,Satoh H,Terada H,Ohno R: "Prolongation of the QT interval and ventricular tachycardia in patients treated with arsenic trioxide for acute promyel

Ohnishi K、Yoshida H、Shigeno K、Nakamura S、Fujisawa S、Naito K、Shinjo K、Fujita Y、Matsui H、Takeshita A、Sugiyama S、Satoh H、Terada H、Ohno R：“QT 间期和心室延长

Naito K,Takeshita A,Shigeno K,Nakamura S,Fujisawa S,Shinjo K,Yoshida H,Ohnishi K,Mori M,Terakawa S,Ohno R: "Calicheamicin-Conjugated Humanized Anti-CD33 Monoclonal Antibody (gemtuzumab zogamicin, CMA-676) Shows Cytocidal Effect on CD33-Positive Leukemia C

Naito K、Takeshita A、Shigeno K、Nakamura S、Fujisawa S、Shinjo K、Yoshida H、Ohnishi K、Mori M、Terakawa S、Ohno R：“加利车霉素缀合人源化抗 CD33 单克隆抗体（gemtuzumab zogamicin、CMA-676）