乳癌および正常乳腺における上皮-間葉相互作用

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乳癌細胞の産生する細胞外マトリックス分解酵素であるmatrix metalloproteinase(MMP)の発現誘導について研究した。誘導機構への細胞外マトリックス分子の関与を明らかとするために、乳癌間質に多量に特異的に発現するテネイシン-C(TN-C)を、TN-C欠損マウス乳癌から樹立した細胞に作用させ、複数のMMP発現誘導を検討した。結果、MMP-9の非常に高度な発現が誘導されることが判明した。また、MMP-9の発現は乳癌細胞にパラクリン・オートクリン的に作用していると考えられるTGF-βによっても、誘導されていることが明らかとなった。TGF-βはTN-Cの発現誘導に関与しているため、これら両者が協働的に働く可能性を考えて実験をしたところ、両者が低濃度の時、協働性に働いてMMP-9を誘導することが明らかとなった。さらに、TGF-β作用の阻害抗体や阻害蛋白を加えたところ、TGF-bの作用は中和され、TN-Cの抗体を加えるとTN-Cの増強作用を中和することができ、共動性が確認できた。ヒト乳癌細胞でも同様の作用があることを明らかとし、またこの作用が乳癌細胞のin vitroでの基底膜浸潤能を促進することが判明した。乳癌細胞自体および癌の間質細胞におけるTGF-β産生の意義については、最近の研究のトピックスのひとつであり、これが細胞外マトリックスの産生と分解の両者に関わっており、また相互が密接な関係を有していることが明らかとした。