DNA塩基損傷を特異的に認識し切断する分子の開発

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DNAバルジ構造は、複製のエラー等により発生し、フレームシフト変異等の原因となっていると考えられている。また、RNAにおいてはバルジ構造がタンパクによる結合に重要な役割を果たしている。当研究室では、グアニンと相補的な水素結合パターンと、上下の塩基対間にインターカレートする方交換を併せ持つナフチリジン誘導体がグアニンバルジDNAに選択的に結合する事を報告している。さらに、ナフチリジン誘導体を二量化させたナフチリジン二量体がGGミスマッチに強く結合する事を報告している。ナフチリジン二量体のGGミスマッチに対する結合は、二つのGバルジへのナフチリジンの協奏的な結合であると考えられる。従って、C、T、Aなど他のバルジに結合する分子の開発は、それらの分子の組み合わせによりすべてのミスマッチの認識を可能にする。今回アデニンバルジ構造を特異的に認識する分子の開発を行った。これまでの研究から、水素同士が立体反発を生むキノリン誘導体や、芳香環がひとつすくないシトシン誘導体はグアニンバルジに結合しないことがわかっている。これらのことから、バルジに結合するためには少なくとも二つ以上の芳香環を持つことにより上下の塩基対と充分にスタックし、水素結合パターンが塩基と相補的である事が必要である。これらの知見をもとに、アデニンバルジDNAに結合すると考えられる分子としてナフチリジンから誘導されるヒドロキシアザキノロン誘導体(1)を合成した。1のアデニンバルジへの結合を、1の存在下におけるアデニンバルジDNAの二本鎖融解温度の上昇を測定することにより評価した。1の濃度を上げるに従いDNAの融解温度が上昇した事から、1はアデニンバルジDNA結合し二本鎖を安定化していると考えられる。また、1を他のバルジを含む二本鎖二加えても融解温度が上昇しなかったことから、1は選択的にアデニンバルジに結合していると考えられる。