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神経細胞におけるアミロイド前駆体タンパク質の生理機能の解明

阐明神经细胞中淀粉样前体蛋白的生理功能

基本信息

批准号：
01J04693
负责人：
飯島浩一
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2003
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01J04693/
关键词：
アルツハイマー病 Nアセチルトランスフェラーゼ β-アミロイド APP 神経変性 JNK 蛋白質リン酸化 JIP PI DLK

项目摘要

昨年度までに単離してきたAPPの細胞質ドメインと相互作用する蛋白質のうち、新規蛋白質Hard1のAPP代謝に及ぼす影響を解析した。Hard1は、ヒトNAT1ホモログ(hNAT1)と相互作用し、アミノ末端アセチル基転移酵素活性を示す事を明らかにした。新たに単離したhNAT1は866個のアミノ酸からなりtetratricopeptide repeat motifを3つ持っていた。HEK293細胞にHard1とhNAT1を同時に発現すると酵素活性を現し、酵素活性に比例してβ-アミロイド生成抑制効果が認められた。アセチル-co A結合サイトに変異を導入したHard1とhNAT1を発現した場合は、酵素活性を示さずβ-アミロイド生成抑制効果も失われた。HARD1とhNAT1によるβ-アミロイド生成抑制の詳細な分子機構を解明する目的で、APPのβ-サイトでの切断産物CTFβ(C99)を基質とした解析を行った。C99を基質とした場合にもAPPと同様にβ-アミロイド生成を抑制したが、これは酵素活性とは無関係であった。従って、HARD1は酵素活性依存的にβ-サイトの切断を抑制する働きと、酵素活性非依存的にγ-サイトの切断を抑制する2つの機能を示すことが明らかになった。γ-サイトの切断抑制は、創薬のターゲットとして副作用が強いと予想されるため、本研究はアミノ末端アセチル基転移酵素活性の制御による新たなβ-サイト切断を抑制する創薬の開発に応用可能である。

Analysis of the effects of protein interaction on APP cytosol, protein hard1 metabolism and protein metabolism in the past year Hard1, NAT1, NAT The new version of hNAT1 contains 866 entries. HEK293 cells express both Hard1 and hNAT1 enzyme activity, enzyme activity and β-protein production inhibition. When the enzyme activity is detected, the enzyme activity is detected. To elucidate the molecular mechanism of β-amyloid production inhibition in HARD1 and hNAT1, the matrix analysis of β-amyloid cleavage product CTFβ(C99) in APP was performed. C99 is the same type of enzyme as APP, but it is not related to enzyme activity. The enzyme activity-dependent β-cell shut-off inhibition function of HARD1 is demonstrated by the enzyme activity-independent γ-cell shut-off inhibition function. This study is intended to provide a new way to inhibit the activity of β-transaminase by inhibiting the activity of β-transaminase.