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癌抑制遺伝子APCの機能解析

抑癌基因APC的功能分析

基本信息

批准号：
01J04673
负责人：
川崎善博
金额：
$ 2.3万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2003
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01J04673/
关键词：
APC Asef 細胞運動

项目摘要

癌抑制遺伝子APCは家族性腺腫性ポリポーシスの原因遺伝子として単離され、さらに散発性大腸癌のほとんどの症例でも変異がみられることが知られている。最近我々はAPC結合新規蛋白質として低分子量GTP結合蛋白質のRhoファミリーに対するヌクレオチド交換因子(GEF)をコードする遺伝子を見出しAsefと命名した。また、APCはAsefのGEF活性を正に調節し、MDCK細胞においてAsefを介した細胞膜のラッフリングやラメリポディアの形成を誘導することを明らかにしている。そこで、我々はAsefが細胞形態や細胞運動に与える影響を検討したところ、Asefは上皮由来細胞の細胞間接着を減衰させると共に運動能を顕著に活性化する働きがあり、さらにこれらの働きは変異APCにより制御されていることが明らかになった。また、変異APCを発現する大腸癌細胞の運動能は、Asefと変異APCの結合を阻害する変異体やAsefあるいはAPCの発現を低下させるRNAiを用いることにより抑制される。これらの知見から、大腸癌細胞の異常な運動の亢進は変異APCとAsefが複合体を形成することが原因の1つとして可能性があると考えられた。現在は、様々なシグナル伝達経路におけるAsefの生理的意義をより詳細に明らかにするために、yeastを用いたtwo-nybrid screening、あるいはAsefと共沈する因子をペプチドシークエンスすることによりAsefと相互作用する因子を検索している。また、固体・組織レベルでAsefの機能を解析するために、現在ノックアウトマウスを作製中である。

Cancer suppressor APC familial adenomatous cancer is the cause of cancer, and sporadic colorectal cancer is the cause of cancer. Recently, we have published a new APC-binding protein, called a low molecular weight GTP-binding protein, called a Rho gene. Asef activity is regulated by APC and induced by Asef in MDCK cells. Asef cell morphology, cell movement, and cell dynamics were examined. Asef epithelial cells were subsequently degenerated. Asef cell motility was activated. The expression of allogeneic APC in colorectal cancer cells is inhibited by the binding of allogeneic APC and RNAi. The cause of abnormal movement of colorectal cancer cells is the formation of APC and Asef complexes. Now, the physiological significance of Asef is discussed in detail. The factors of Asef interaction are discussed in detail. The function of Asef is analyzed, and the system is in progress.