TGF-βスーパーファミリーのシグナル伝達機構

TGF-β超家族的信号转导机制

• 批准号: 01J09125
• 负责人: 西原 順子
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01J09125/
• 关键词: ES細胞; TGF-β; アクチビン; BMP; 血管内皮細胞; TGF-βスーパーファミリー; RA; 軟骨細胞; 分化

前年度は血管内皮、平滑筋細胞の異常増殖を特徴とする原発性肺高血圧症(PPH)の患者から報告されたBMPII型受容体の変異の機能解析を行いBMPシグナルへの影響を解明し、発症機構を検討した。そして今年度は、それに関連してBMPの属するTGF-βスーパーファミリーの血管形成あるいは維持における役割をマウスembryonic stem(ES)細胞を血管内皮と壁細胞へと分化させる系を使って明らかにした。まず、ES細胞由来の血管内皮細胞と壁細胞でのTGF-βスーパーファミリーのシグナル構成因子の発現をRT-PCR法を用いて確認した。次ぎにTGF-βシグナルによりES細胞由来の血管内皮細胞と壁細胞の増殖が抑制され、TGF-β、アクチビンシグナルにより血管内皮細胞のシート構造形成が阻害される事を示した。さらに、TGF-β、アクチビンのI型受容体阻害剤であるSB-431542を用いて内因性のTGF-β,アクチビンシグナルを抑制することで血管内皮細胞のシート構造形成の著名な亢進と内皮細胞への分化誘導効果を認めた。加えてこれら血管細胞においてTGF-βスーパーファミリーの細胞内シグナル伝達因子であるSmadのTGF-βスーパーファミリー刺激による活性化も示した。以上の結果から血管の発達や恒常性の維持においてTGF-β、アクチビンシグナルが重要な役割を果たしている事が明らかとなった。現在は無血清培養法を用いてBMPシグナルのES細胞分化系における役割を検討している。

In the past year, the abnormal proliferation of vascular endothelial cells and smooth muscle cells was characterized, and patients with primary pulmonary hypertension (PPH) were reported. The functional analysis of BMP II receptor was carried out to understand the effects of BMP on the development mechanism. This year, the relationship between BMP and angiogenesis is discussed. The relationship between BMP and angiogenesis is discussed. The expression of TGF-β in endothelial cells and parietal cells derived from ES cells was confirmed by RT-PCR. TGF-β protein expression inhibits proliferation of endothelial cells and parietal cells derived from ES cells, and TGF-β protein expression inhibits structural formation of endothelial cells. In addition, SB-431542 inhibits endogenous TGF-β, TGF-β and TGF-β receptor inhibitors, which are known to stimulate the formation of vascular endothelial cell structure and induce differentiation of endothelial cells. The expression of TGF-β in vascular cells was increased by increasing the activity of TGF-β in vascular cells. As a result, the development of blood vessels and the maintenance of constancy are important for the development and maintenance of TGF-β and TGF-β. Now, serum-free culture method is used to study the differentiation of ES cells from BMP.

项目成果

Nishihara A., et al.: "Functional heterogeneity of cone morphogenetic protein receptor-II mutants found in patients with primary pulmonary hypertension"Mol Biol Cell. 13. 3055-3063 (2002)

Nishihara A. 等人：“在原发性肺动脉高压患者中发现的视锥细胞形态发生蛋白受体-II 突变体的功能异质性”Mol Biol Cell。

Tetsuro Watabe, Ayako Nishihara, Koichi Mishima et al.: "TGF-β receptor kinase inhibitor enhances growth and integrity of embryonic stem cell-derived endothelial cells"The Journal of Cell Biology. 163・6. 1303-1311 (2003)

Tetsuro Watabe、Ayako Nishihara、Koichi Mishima 等：“TGF-β 受体激酶抑制剂增强胚胎干细胞来源的内皮细胞的生长和完整性”《细胞生物学杂志》163·6（2003 年）。

Nishihara A., et al.: "Bone morphogenetic protein signaling in articular chondrocyte differentiation"Biochem Biophys Res Commun. 301. 617-622 (2003)

Nishihara A.等人：“关节软骨细胞分化中的骨形态发生蛋白信号传导”Biochem Biophys Res Commun。