TGF-βスーパーファミリーのシグナル伝達機構

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前年度は血管内皮、平滑筋細胞の異常増殖を特徴とする原発性肺高血圧症(PPH)の患者から報告されたBMPII型受容体の変異の機能解析を行いBMPシグナルへの影響を解明し、発症機構を検討した。そして今年度は、それに関連してBMPの属するTGF-βスーパーファミリーの血管形成あるいは維持における役割をマウスembryonic stem(ES)細胞を血管内皮と壁細胞へと分化させる系を使って明らかにした。まず、ES細胞由来の血管内皮細胞と壁細胞でのTGF-βスーパーファミリーのシグナル構成因子の発現をRT-PCR法を用いて確認した。次ぎにTGF-βシグナルによりES細胞由来の血管内皮細胞と壁細胞の増殖が抑制され、TGF-β、アクチビンシグナルにより血管内皮細胞のシート構造形成が阻害される事を示した。さらに、TGF-β、アクチビンのI型受容体阻害剤であるSB-431542を用いて内因性のTGF-β,アクチビンシグナルを抑制することで血管内皮細胞のシート構造形成の著名な亢進と内皮細胞への分化誘導効果を認めた。加えてこれら血管細胞においてTGF-βスーパーファミリーの細胞内シグナル伝達因子であるSmadのTGF-βスーパーファミリー刺激による活性化も示した。以上の結果から血管の発達や恒常性の維持においてTGF-β、アクチビンシグナルが重要な役割を果たしている事が明らかとなった。現在は無血清培養法を用いてBMPシグナルのES細胞分化系における役割を検討している。