動脈硬化に対する新規遺伝子治療法(抗MCP-1療法、抗転写因子療法)の開発

开发动脉硬化新基因治疗方法（抗MCP-1疗法、抗转录因子疗法）

• 批准号: 01J09882
• 负责人: 北本 史朗
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01J09882/
• 关键词: MCP-1; 動脈硬化; 単球; マクロファージ; 遺伝子治療; 変異型MCP-1; プラスミド; デコイ; 血管再狭窄

昨年度は、変異型MCP-1(7ND)遺伝子導入によりサルの腸骨動脈へのステント留置後の再狭窄が抑制されること、サルにおいて7ND遺伝子導入による重篤な副作用を認めないこと、高コレステロール負荷ウサギにおいてEgr-1デコイ導入により頚動脈傷害の再狭窄か抑制されることを報告した。平成15年度の研究の進行状況を以下に述べる。1.霊長類(カニクイザル)において6ヶ月間の高コレステロール食負荷とバルーン傷害(高コレステロール食開始1ヶ月目に実施)により動脈硬化病変を作製し、7ND遺伝子導入により動脈硬化病変(内膜肥厚)が減少することを示した。また、新生内膜におけるマクロファージ浸潤、脂質沈着が有意に抑制され、7ND遺伝子導入により動脈硬化病変がより安定化することを示した。これらの成績から、抗MCP-1療法がヒト動脈硬化性疾患に対する新たな治療となりうることが示唆された(北本他、論文投稿中)。2.高コレステロール食負荷ウサギの頚動脈およびサルの腸骨動脈のステント留置モデルにおいて7ND遺伝子導入によりステント留置後再狭窄が抑制されたことから(大谷他、論文投稿中)、7ND遺伝子溶出型ステントを作製し、放出試験、発現実験を開始した。3.ヒトの冠動脈インターベンション後再狭窄に対する7ND遺伝子治療の臨床試験の開始を目指した基礎実験を引き続き行い、サルおよびマウスにおいて7ND遺伝子導入後に抗MCP-1自己抗体、抗7ND抗体産生が生じないことなどを示した(厚生労働省審査委員会で審議継続中)。4.高コレステロール食負荷ウサギの頚動脈へのステント留置後再狭窄モデルにおいて、NF-κBコーティングステントが再狭窄を有意に抑制することを示した(大谷他、第68回日本循環器学会発表予定)。サルの腸骨動脈へのステント留置モデルにおいても現在検討を行っている。5.ヒトの冠動脈インターベンション後再狭窄に対するNF-κBデコイ治療(チャンネルバルーンによる導入)の臨床試験(大阪大学医学部との共同研究、平成16年3月末現在11例に施行)を引き続き行い、冠動脈インターベンション後の血中サイトカイン(MCP-1、IL-8、TNF-α)の増加が抑制されることを確認した。今後も、臨床試験を継続しその有効性についての検討を行う予定である。

Annual は yesterday, - MCP - 1 (7 nd) heritage 伝 son import に よ り サ ル の iliac artery へ の ス テ ン ト が inhibiting restenosis after indwelling の さ れ る こ と, サ ル に お い て 7 nd heritage 伝 son import に よ る heavy Benedict を な side effects to recognize め な い こ と, high コ レ ス テ ロ ー ル load ウ サ ギ に お い て Egr 1 デ コ イ import に よ り 頚 artery injury Harm of restenosis とを inhibition される とを とを report た た. The progress of the <s:1> research <e:1> in Heisei 15 is を as described in に べる. 1. 霊 long class (カ ニ ク イ ザ ル) に お い て ヶ six months between high の コ レ ス テ ロ ー ル feed load と バ ル ー ン damage (high コ レ ス テ ロ ー ル mesh に began ヶ of 1 month be applied) に よ り atherosclerosis disease - and を し, seven nd heritage 伝 son import に よ り atherosclerosis disease - (lining hypertrophy) が reduce す る こ と を shown し た. ま た, neointimal に お け る マ ク ロ フ ァ ー ジ infiltration, lipid shen が intentionally に inhibit さ れ, 7 nd but 伝 import に よ り atherosclerosis disease - が よ り stabilization す る こ と を shown し た. こ れ ら の grades か ら therapy, MCP - 1 が ヒ ト arteriosclerosis sex disease に す seaborne る new た な treatment と な り う る こ と が in stopping さ れ た (north) in this, paper submitted. 2. High コ レ ス テ ロ ー ル feed load ウ サ ギ の 頚 artery お よ び サ ル の iliac artery の ス テ ン ト lien モ デ ル に お い て 7 nd heritage 伝 son import に よ り ス テ ン ト lien が inhibiting restenosis after さ れ た こ と か ら (otani he, paper submitted), 7 nd heritage type 伝 son dissolution ス テ ン ト を し, release test, 発 now be 験 を began し た. 3. ヒ ト の coronary artery イ ン タ ー ベ ン シ ョ ン restenosis after に す seaborne る 7 nd heritage 伝 sub clinical test の の began を refers し た basis be 験 を lead き 続 き い, サ ル お よ び マ ウ ス に お い て 7 nd heritage 伝 child after import に MCP - 1 their antibody resistance, resistance to 7 nd antibody produced が じ な い こ と な ど を shown し た (health 労 働 provincial examination Committee で under review 継続. 4. High コ レ ス テ ロ ー ル feed load ウ サ ギ の 頚 artery へ の ス テ ン ト lien restenosis after モ デ ル に お い て, nf-kappa B コ ー テ ィ ン グ ス テ ン ト を intentionally に inhibiting restenosis が す る こ と を shown し た (otani, back to the 68 Japan circulator he learn 発 table to decide). サ ル の iliac artery へ の ス テ ン ト lien モ デ ル に お い て も line now beg を 検 っ て い る. 5. ヒ ト の coronary artery イ ン タ ー ベ ン シ ョ ン restenosis after に す seaborne る nf-kappa B デ コ イ treatment (チ ャ ン ネ ル バ ル ー ン に よ る import) の clinical test (Osaka university medicine と の joint research, pp.47-53, 16 years late March 11 cases of に) now を lead き 続 き い, coronary artery イ ン タ ー ベ ン シ ョ ン の after blood サ イ ト カ イ ン (M <s:1> increase of CP-1, IL-8, TNF-α inhibits される た とを. In the future, the efficacy of を継続, そ, そ and そ in clinical trials will be determined through を and う.

项目成果

日浅 謙一 他: "Gene Transfer of Stromal Cell-Derived Factor-1a Enhances Ischemic Vasculogenesis and Angiogenesis via VEGF/eNOS-Related Pathway- Next-Generation Chemokine Therapy for Therapeutic Neovascularization-"Circulation. (印刷中). (2004)

Kenichi Hisasa 等人：“基质细胞衍生因子 1a 的基因转移通过 VEGF/eNOS 相关途径增强缺血性血管生成和血管生成 - 用于治疗性新血管形成的下一代趋化因子疗法 -”循环（2004 年）。

北本史朗 他: "心臓ナビゲーター(浅田裕士郎、江頭健輔、甲斐久史、古森公浩、佐田政隆、室原豊明編)(「ケモカイン」、「内皮NO」、「HOPE」を執筆)"メディカルレビュー社(印刷中). (2004)

Shiro Kitamoto 等人：《Heart Navigator》（由浅田雄次郎、江头健介、甲斐久、小森公宏、佐田正孝、室原丰明编辑）（着有《Chemokine》、《Endothelial NO》和《HOPE》），Medical Review Company （（正在印刷中）。（2004）

臼井 真 他: "Anti-monocyte chemoattractant protein-1 gene therapy inhibits restenotic changes (neointimal hyperplasia) after balloon injury in rats and monkeys"Faseb Journal. 16巻13号. 1838-1840 (2002)

Makoto Usui 等人：“抗单核细胞趋化蛋白 1 基因疗法抑制大鼠和猴子球囊损伤后的再狭窄变化（新内膜增生）”Faseb Journal，第 16 卷，第 13 期。1838-1840 (2002)

井上 修二朗 他: "Anti-monocyte chemoattractant protein-1 gene therapy limits progression and destabilization of established atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice"Circulation. 106巻21号. 2700-2706 (2002)

Shujiro Inoue 等人：“抗单核细胞趋化蛋白 1 基因治疗限制载脂蛋白 E 敲除小鼠中已形成的动脉粥样硬化的进展和不稳定”循环。第 106 卷，第 21 期。2700-2706

北本史朗 他: "KEY WORD 分子高血圧 荻原俊男 島本和明 日和田邦男 藤田敏郎/編 (「No」、「Endothelial dysfunction」を執筆)"先端医学社. 311 (2002)

Shiro Kitamoto 等人：“关键词分子高血压 Toshio Ogiwara、Kazuaki Shimamoto、Kunio Hiwada、Toshiro Fujita/编辑（着有“No”、“Endothelial Functions”）”Sendai Igakusha 311 (2002)。