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新たな生理活性ホルモンとしてのプロインスリンC-ペプチド

胰岛素原C肽作为一种新的生理活性激素

基本信息

批准号：
01J10942
负责人：
北村剛規
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Kyoto University (2003)Hokkaido University (2001-2002)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2003
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01J10942/
关键词：
C-ペプチド血管内皮細胞 MAPキナーゼ CREB eNOS MAPKAP-K2

项目摘要

C-ペプチドは、インスリン依存性糖尿病において末梢血流を増大させ糖尿病に伴う種々の病態を改善する可能性が示されているが、その作用機構は分かっていない。申請者は生理的血中濃度(0.1〜1nM)のC-ペプチドがLEII血管内皮細胞株においてMAPキナーゼファミリーのERKとp38MAPKを活性化することを見いだした。MAPキナーゼは様々な転写因子を活性化して遺伝子発現の調節に関わることが知られているので、ERKおよびp38MAPK経路の共通の標的転写因子であるCREB/ATFの活性化について調べたところ、C-ペプチドがCREB/ATF1を活性化すること、これらの転写因子の活性化にはERKは関与せずp38MAPKの経路が関与することが明らかとなった。これらの結果はラットより分離培養した肺微小血管内皮細胞(RLMEC)においても再現され、微小血管内皮細胞ではC-ペプチドがp38MAPK〜CREB/ATF1経路を介して何らかの遺伝子発現を制御していると考えられた。一方、ラットより分離した大動脈血管内皮細胞(RAEC)ではp38MAPKとCREB/ATF1の活性化は認められなかったが、C-ペプチドによるERK経路の活性化を介してeNOS遺伝子の発現が促進し、それに伴い血管保護・血管弛緩作用をもつNO産生が増大することが明らかとなった。以上のように、C-ペプチドは大動脈および微小血管の内皮細胞に作用し、前者においてはERKの活性化によりeNOS遺伝子の発現を増加させ、後者においてはERKに加えp38MAPKを介して転写因子CREB/ATF1を活性化させることが明らかとなった。即ち、C-ペプチドはMAPキナーゼのシグナル経路を活性化して遺伝子発現を誘導する機能調節ペプチドであることが示された。この様な血管内皮細胞に対するC-ペプチドの作用がインスリン依存性糖尿病で認められているC-ペプチドの血流促進効果に関与しているものと考えられる。

C-ペプチドは、インスリンdependent diabetes mellitusにおいてPeripheral blood flow increased and diabetes associated with it The possibility of improvement of the morbidity of the disease is shown by the possibility of improvement, and the action mechanism of the disease is divided into かっていない. The applicant's physiological blood concentration (0.1 ~ 1nM) of C-ペプチドがLEII vascular endothelial cell line においてMAPキナーゼファミリーのERKとp38MAPKをactivationすることを见いだした. MAPキナーゼは様々な転WRITE FACTOR をACTIVATION して伝子発 appear のGUAN わることが知られているので, ERK およびp38MAPK経路の无码転写factor であるCREB/ATFのActivity Chemically modified べたところ、C-ペプチドがCREB/ATF1をactivated すること、これらの転Write the activation code of ERK and the code of p38MAPK and the code of activation and activation of the factor.これらのRESULTSはラットよりIsolation and culture of pulmonary microvascular endothelial cells (RLMEC)においてもReproductionされ、microvascular endothelial cellsではC-ペプチドがp38MAPK~CREB/ATF1経路して何らかの缝子発appearsをcontrolしていると卡えられた. On the one hand, R&D isolated aortic endothelial cells (RAEC), recognition of activation of p38MAPK and CREB/ATF1, and C-ペプチドにERK経路のactivation を Introduction してeNOS 伝子の発 appear が Promotion し、それに companion The vasoprotective and vasorelaxant effect of NO production increases the production of NO. The function of endothelial cells in large arteries and small blood vessels, and the activation of ERK in the former are shown in the above.をincrease させ, the latter においてはERKに加えp38MAPKを Introduction して転WRITE factor CREB/ATF1をactivation させることが明らかとなった. That is, C-ペプチドはMAPキナーゼのシグナル経路をactivationして伝子発 appear を inducing する function adjustment ペプチドであることが Show された.この様なvascular endothelial cells に対するC-ペプチドの Effect がインスリンdependent diabetes でThe blood flow-promoting effect of められているC-ペプチドの is related to the しているものと卡えられる.