Site specific phosphorylation of tau protein employs signal transduction causing neurodegeneration

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Hyperphosphoryliertes Tau Protein ist der Hauptbestandteil von Paired Helical Filaments (PHFs) bei Alzheimerscher Erkrankung und anderen neurodegenerativen Erkrankungen (Tauopathien). Die bei familiären Tauopathien gefundenen Mutationen im Tau Gen verringern entweder die Affinität von Tau zu Mikrotubuli oder führen zu einer dominanten Expression der 4-Repeat Tau Isoform, die eine besonders hohe Mikrotubuli-Bindungsaffinität hat. Hierdurch werden die Mikrotubuli-Bindungseigenschaften von Tau als allgemeiner pathogenetisch relevanter Faktor in Frage gestellt. Vorliegendes Projekt geht demgegenüber von der Hypothese aus, daß phosphoryliertes Tau Protein mit anderen Proteinen interagiert und damit Signalmechanismen auslöst, die schließlich zum Zelltod führen. Ziel des Projektes ist die Identifizierung von Phosphoepitop-spezifischen Interaktionspartnern des Tau Proteins, welche die zellulären Effekte der Tau Fibrillogenese und Neurodegeneration vermitteln. Tau-Phosphorylierungs-analoga werden durch Mutagenese hergestellt und dienen als Liganden für den Yeast Two-Hybrid Screen und konventionelle Affinitätschromatographie. Daneben erfolgt die Identifizierung relevanter Signalereignisse durch Untersuchung der Genexpression in Neuroblastomazellen nach Transfektion mit Tau-Mutanten. Die pathologische Bedeutung der identifizierten Moleküle für die Erkrankung wird an autoptischen Hirngewebe von Patienten mit Tauopathien verifiziert.