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Efficient Enantioselectine Total Synthesis of Bioactiae natual Products

Bioactiae 天然产物的高效对映选择汀全合成

基本信息

批准号：
12672061
负责人：
SUNAZAKA Toshiahi
金额：
$ 1.02万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2002
项目状态：
已结题

项目摘要

Our search for new inhibitors of IL-6 activity has recently led to the isolation of madindolines A and B from Streptomyces nitrosporeus K93-0711. The structures of these compounds were initially deduced by extensive spectroscopic analysis to be 3a-hydroxyfuroindoline ring connected at nitrogen via a methylene bridge to a cyclopentene-1, 3-dione ring. Madindoline A is a stereoisomer of B at the C-2' position. Unfortunately, the original culture of the Streptomyces no longer produces these natural products.The first total synthesis of madindoline A has been succeeded by the stereoselective aldol reaction (A), ring-closing metathesis (B), reductive N-alkylation (C), and asymmetric oxidative ring-closing of indole (D) to determine its absolute stereochemistry. Moreover, we have developed more efficient total synthesis (second generation) by stereoselective acylation of ester 3 in coordination with 3a-hydroxyfuroindoline moiety as the chiral ligand (E), and the intramolecular acylation of allylsilane 4 (F) (19% yield over 9 steps) (Scheme 1). We have found that [^3H]-madindoline A binds to gp-130, selectively. Synthetic madindoline A markedly inhibited osteoclastogenesis in vitro and bone resorption in ovariectomized mice in vivo.

我们对IL-6活性的新抑制剂的研究最近导致从硝基孢子链霉菌K93-0711中分离出madindolines A和B。这些化合物的结构初步推断为3 α-羟基呋喃并吲哚啉环通过亚甲基桥在氮原子上连接到环戊烯-1，3-二酮环上。马吲哚啉A是B在C-2'位的立体异构体。不幸的是，最初的链霉菌培养物不再产生这些天然产物，madindoline A的第一个全合成已经通过立体选择性的羟醛缩合反应（A）、闭环复分解反应（B）、还原性N-烷基化反应（C）和吲哚的不对称氧化闭环反应（D）来确定其绝对立体化学。此外，我们已经开发了更有效的全合成（第二代），通过与作为手性配体的3a-羟基呋喃并吲哚啉部分（E）配位的酯3的立体选择性酰化，以及烯丙基硅烷4（F）的分子内酰化（9个步骤的产率为19%）（方案1）。我们发现[^3H]-madindoline A选择性地与gp-130结合。合成madindoline A显着抑制破骨细胞在体外和骨吸收的卵巢切除小鼠在体内。

项目成果

期刊论文数量（19）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

砂塚敏明: "Total Syuthesis of (t)-Madindoline A and C-O-B"J.A.C.S. 122. 2122-2123 (2000)

Toshiaki Sunazuka：“(t)-Madindoline A 和 C-O-B 的总合成”J.A.C.S. 122. 2122-2123 (2000)

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Otoguro, K., Harigaya, Y., and Omura, S.

Otoguro, K.、Harigaya, Y. 和 Omura, S.

DOI：
发表时间：
2001
期刊：
Determination of Absolute Stereochemistries of Arisugacin F, and Territrem B 54
影响因子：
0
作者：
Sunazuka;T.;Handa;M.;Nagai;K.;Kimura;R.;Shirahata;T.;Tian;Z-M.
通讯作者：
Z-M.

砂塚敏明: "A short total Syuthesis of (t)-Madindoline A and B"Org.Leff. 4. 501-503 (2002)

Toshiaki Sunazuka：“(t)-Madindoline A 和 B 的简短总综合”Org.Leff. 4. 501-503 (2002)