HIV-1の新しい薬剤耐性のメカニズムの解析

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HIV-1の大きな特徴の一つはvirus populationの不均一性である。不均一性は薬剤耐性、細胞指向性、宿主免疫からのエスケープなどに深く関わっている。in vitroで不均一なvirus populationを扱うことができれば、上記の現象を解析するのに有用な系となる。protease inhibitorに対する耐性の場合は、その多くがproteaseに変異が入る。そこで、本研究では、臨床でつかわれているプロテアーゼ阻害剤耐性と関連する11個のアミノ酸変異を選び、これらのランダムな組み合わせを前もってHIV molecular clones のprotease領域に組み込んだ耐性関連変異HIV-1ライブラリー(2×10^5個の独立のクローンをふくむ)を作製し、これを用いて薬剤耐性獲得のメカニズムを検討してきた。その結果以下のことが明らかになった。(1)野生株を50%抑制するプロテアーゼ阻害剤(ritonavir)濃度(IC_<50>)で増殖してくるウイルスは、極めて多様性に富んでおり、ごく低濃度の薬剤では多様な耐性関連変異をもつクローンが集積してくる可能性がある。(2)IC_<50>の10倍の薬剤濃度では臨床全離株でみられる薬剤特異的な変異が選択される。以上から、このよりなHIV-1ライブラリーは、新規の薬剤の既存の耐性ウイルスへの評価、従来までのin vitroでは選択できなかった増殖能の低い耐性ウイルスの解析などに有用であると考えられた。