HIV-1プロテアーゼライブラリーをもちいた多剤耐性獲得の解析

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耐性ウイルス出現による抗ウイルス剤に対する感受性低下は、HIV感染者の臨床治療上解決しなくてはならない重要な問題のひとつである。プロテアーゼ阻害剤耐性は、主として薬剤の標的分子であるプロテアーゼに変異が蓄積し、薬剤のウイルス増殖抑制効果が減じることで起きる。複数の抗ウイルス剤治療の結果、蓄積してくる変異の組み合わせにより、複数の薬剤に耐性獲得することがしばしば起きる。この過程の解析は十分なされたとはいえない。本研究の目的はHIV-1 proteaseライブラリーというユニークな実験手法をもちいて多剤耐性現象を解析することである。耐性関連変異は、すでに20種類以上が報告されており、その組み合わせも多様性に富んでいる。耐性ウイルスの出現によってHAARTの中断(STI, structured treatment interruption)をするケースでは、治療中断によってどんな耐性ウイルスが変異が安定に保持されるのか、またどんな変異が急速に失われていくのかについて予想するのは困難である。そこでHIV-1領域限定ライブラリーを用いて、薬剤非存在下で継代し、各変異の出現頻度を調べ、1耐性関連変異それぞれの変異の安定性を出現頻度の半減期として求めた。こうしたデータは耐性ウイルスの出現によるSTI後の病態予測に役立てることができる。いままでいくつかの変異をもつウイルスについての知見はあるが、多様な組み合わせを同時に評価する実験系はなかった。HIV-1領域限定ライブラリーを用いると各々の変異についてあらゆる変異の組み合わせについても同時に評価することが可能なる点で新しいアプローチになると考えられる。