ダイオキシンによる毒性発現の除去・軽減を目的とした内因性及び外因性物質の探索

寻找消除和减少二恶英毒性的内源性和外源性物质

• 批准号: 13027276
• 负责人: 佐伯 憲一
• 金额: $ 1.02万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13027276/
• 关键词: Ah受容体; リガンド; インディルビン; 阻害剤

1 研究目的内因性及び外因性のAh受容体リガンドを探索し、これらの部分的構造修飾によりすぐれたAh受容体阻害剤候補物質の開発を目的とした。2 研究計画我々が以前の研究においてAh受容体リガンド活性の構造活性相関より明らかにした1)Ah受容体への結合能を増強させる構造修飾と、2)Ah受容体を介したレポーター遺伝子転写活性抑制を可能とする構造修飾の両者を駆使することにより、内因性由来及び外因性由来のAh受容体阻害剤候補物質となる鍵化合物の選定を行った。さらに、それらの化合物のAh受容体阻害剤としての効果をin vitro及びin vivoにおいて検討した。3 研究成果我々は京都大学大学院工学研究科環境デザイン工学講座の松田知成博士との共同研究により、ヒト尿の酸処理試料からAh受容体の新規内因性リガンドであるインディルビンを単離構造決定した。(Matsuda et al.,J.Biol.Chem.,276,31475,2001)更に興味ある知見として、このインディルビンがマウスに対しCYPlAl誘導活性を示さず、逆に、ベンズピレンによるマウスCYPlAl誘導に対し抑制効果があることを明らかにした。一方、外因性Ah受容体リガンド探索において前述の2)の構造修飾について詳細に検討を行った結果、ある種のアミド化合物が、インディルビンと同様にマウスCYPlAl誘導に対し阻害活性を有している、という極めて興味ある新知見を得た。検討を行ったアミド化合物の中ではベンゾイルアミノキノリン類(BzAQs)が最も強いAh受容体阻害活性を有しており、実際にマウス染色体異常誘発性試験(小核試験)において、ベンズピレン(100mg/kg単回腹腔内投与)による小核誘発が3BzAQ(5mg/kg×2回腹腔内投与)により有意に抑制されることを明らかにした。

1. The purpose of this study is to explore the structural modification of the intrinsic and extrinsic Ah receptors and to explore the development of candidate Ah receptors. 2. Research plan: 1) Structural modification of Ah receptor to enhance binding energy; 2) Selection of bond compounds for Ah receptor inhibitor candidate materials due to intrinsic and extrinsic causes. The effect of the inhibitor on the receptor of the compound is discussed both in vitro and in vivo. 3 Research Results I conducted joint research with Dr. Tomari Matsuda, Professor of Environmental Engineering, Graduate School of Engineering, Kyoto University, on the determination of the new intrinsic properties of urine and acid treatment samples. (Matsuda et al., J.Biol.Chem., 276, 31475, 2001), and more importantly, CYP1A1-induced activity is inhibited by CYP1A1-induced activity. The results of detailed study on the structural modification of the aforementioned 2) and the new knowledge of CYP1A-induced inhibition activity were obtained. Among these compounds, BzAQs have the strongest receptor-inhibiting activity, and in fact, they have the strongest chromosome-abnormality inducing activity (micronucleus test). In addition, BzAQs (100mg/kg intraperitoneal administration) have the strongest micronucleus-inducing activity (5mg/kg×2 intraperitoneal administration).

项目成果

Taka-aki KATOら5名共著: "Activation of the Aryl Hydrocarbon Receptor by Methyl Yellow And Related Congeners : Structure-Activity Relationships in Halogenated Derivatives"Biological and Pharmaceutical Bulletin. (印刷中). (2002)

加藤隆明 (Taka-aki KATO) 和其他 5 人合着：“甲基黄及相关同系物对芳基烃受体的激活：卤化衍生物中的结构-活性关系”（《生物与药物通报》）（2002 年出版）。

Jun Adachiら10名共著: "Indirubin and Indigo Are Potent Aryl Hydrocarbon Receptor Ligands Present in Human Urine"The Journal of Biological Chemistry. 276(34). 31475-31478 (2001)

Jun Adachi 和其他 10 人合着：“Indirubin 和 Indigo Are Potent Aryl Hydrocarbon Receptor Ligands Present in Human Urine”The Journal of Biological Chemistry 276(34) (2001)。